2023-05-03, 1896 words, 7 min read
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本期内容：
今天这一期内容（part1），你将会阅读到 HRD/DDR 生物学背景、临床应用场景和临床验证历程的前半部分内容（2010-2016年），全文接近5000字。
下期预告：
Part2中，你会阅读到HRD临床验证历程的后半部分内容（2016-2020年）
同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）我们在 V012plus.熊言熊语：从靶向治疗耐药机制到联合用药策略 介绍靶向治疗核心原理中合成致死的时候就埋下了一个引子。
了解同源重组修复缺陷的前提是明白何为同源重组修复（homologous recombination repair, HRR），而明白 HRR 需要从其更上游的概念 DNA 损伤修复（DNA damage repair, DDR）开始。
只要用 DNA damage repair/response + cancer 去检索，你就可以看到不少综述，以下是部分综述的 DDR 通路图供你赏析。
如果你想了解相对全面的通路，不妨参考 cellsignal 网站的整理版本。
如果你想参考相对清晰简洁的示意图，可以理解下面这个示意图。
简单说，不同的 DNA 损伤类型可以通过不同的方式进行修复。
比如，含有错配核苷酸的 DNA 复制错误可以通过错配修复(DNA mismatch repair, MMR)途径进行修复（在 TMB 对应的文章中我们会进一步展开）；针对 DNA 损伤常见的单链断裂（single-strand break, SSB）或者对双螺旋结构影响较小的损伤等，可以通过碱基切除修复（base excision repair, BER）；针对双链损伤（DSB），则有多种不同的修复方法。
其中，HRR 是负责修复 DSB 与 DNA 链间交联（interstrand crosslinks）最为准确且高保真的 DNA 损伤修复系统（依赖 DNA 模板）；而非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）、微同源末端连接（microhomology mediated end joining，MMEJ）和单链退火途径 （single-strand annealing，SSA）这些属于低保真高易错的损伤修复途径（可以理解为稀里糊涂先把断了的接上，不管原先是什么样子）。
如果细胞的 HRR 功能出现问题（HRD），细胞就不得不调用那些低保真的修复方案，产生各种大片段的缺失插入，拷贝数异常等现象，进而造成细胞染色体和基因组的极度不稳定。
造成 HRD 的原因很复杂而且目前也没有完全研究清楚。一方面 HR 过程中主要涉及到 BRCA1/2，RAD51，以及 BRCA2 定位基因 (PALB2) 等基因突变；另一方面，研究人员还发现像 BRCA 基因的表观遗传甲基化失活也可以导致 HRD。
在上一部分我们提到 HRD 的出现会使得细胞依赖低保真的方案进行 DNA 修复，而基于此出现的基因组不稳定则又是癌症的 Hallmarks 之一。（HRD 是造成基因组不稳定性的重要原因之一）
尤其是包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌在内的这四个癌种中，研究发现 HRD（BRCA 等基因突变）发生的频率很高，这四个癌种也因此被称作 BRCA assocatied cancer。
因为 HRR 在 DNA 双链修复上的重要功能，如果一个细胞发生了 HRD 同时人为让其单链修复出现问题，就会触发「合成致死」效应，让癌细胞的 DNA 修复系统就会被破坏进而死亡；另外一方面，HRD 会让肿瘤细胞对能诱发 DNA 交联的含铂化疗药物更加敏感。
基于以上基础原理，HRD 自然就有可能作为一个生物标志物，在铂化疗和抑制单链修复的PARP 抑制剂治疗中发挥临床作用。
虽然原理如此，HRD 究竟能在什么癌种的什么条件下指导治疗，直到目前都还存在很多疑问，而已经获批的临床场景验证也经历了非常漫长的过程。
HRD 作为生物标志物的验证史可以说就是 PARPi 适应症的发展史。
需要说明的是，因为 PARPi 目前在包括卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌等多个癌种中均有临床应用，为了更好的梳理 HRD 作为生物标志物的提出和临床验证历程，这一部分我们仅选取一种 HRD 计算方法（GIS）在卵巢癌单一癌种的应用进行展开。
关于 HRD 的更多评价计算方法和 HRD 在非卵巢癌中的应用场景，我们会在后续的「方法和产品」以及「前景和思考」部分有所涉及。
PARP 全称是 Poly (ADP-ribose) polymerase，PARP 蛋白家族涉及包括 DNA 修复、基因组稳定性和细胞程序性死亡在内的诸多细胞生物学过程。
2009 年的 ASCO 大会，研究人员分享了一类新型靶向药物令人鼓舞的研究发现，代号为 AZD2281 的药物适用于那些涉及到 BRCA 基因突变的卵巢癌。这类药物就是如今我们所知的 PARPi，而 AZD2281 的中文名字就是如今应用很广泛的奥拉帕利（Olaparib）。
PARP 抑制剂旨在使癌细胞用于修复 DNA 损伤的关键酶失效并促使癌细胞死亡，还可能使癌细胞对其他治疗如化疗药物更加敏感。
当然，彼时还需要进一步长期随机临床试验来确定 PARP 抑制剂是否真正有益于卵巢癌患者，如果是的话，哪些特定类型的卵巢癌最有可能对该药物产生反应？其它癌种效果如何？
这些都是以后的故事。
陆陆续续，三种 PARPis：奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib） 早期相继被 FDA 批准用于具有胚系 BRCA 突变的卵巢癌患者。
然而，后续越来越多的研究发现仅仅检测胚系或体细 BRCA 突变会低估甚至错误地鉴别可能受益于 PARPi 治疗患者，于是又把对铂类药物的敏感性也用作 HRD 的提示用来选择预期对 PARPi 敏感的患者。但是铂类药物的耐药机制也超出了 BRCA1/2 状态还是可能低估 PARPi 获益患者。
那是否有什么更好用的指标来提示HRD进而指导 PARPi的用药呢？说来话长，接下来我们需要回到2010年，从一篇方法学文章开始聊起。
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