2023-05-03, 1155 words, 5 min read
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本期内容：
你将阅读到HRD临床验证的后半部分历程（2016-2020年），这几年内多个重要的临床实验证实了PARPi的临床价值，同时也顺便验证了HRD的应用价值（主要是 Myriad MyChoice 产品）。结合上期和本期内容，我们可以具象感受到一个生物标志物从逐渐被人们认知到接受，究竟需要经历怎样的过程。
下期预告
了解了 HRD 作为生物标志物目前在临床的核心应用场景后，下期我们就会了解 HRD 这种生物学现象应该如何检测以及目前市面上对应的那些国内外产品。
2014年12月FDA批准了首个PARP抑制剂——奥拉帕利（orlaparib），用于治疗晚期卵巢癌或携带BRCA基因突变的卵巢癌。
2016年发表在NEJM的一项名为NOVA的随机双盲 3 期试验中，另一款PARPi 尼拉帕利（niraparib）在铂敏感型复发卵巢癌患者维持治疗中展现了极为良好的疗效。研究人员招募了553例铂类化疗后复发卵巢癌患者，并根据是否带有生殖系_BRCA_基因突变，进行了安慰剂对照的随机临床试验。在带有BRCA突变的组中，经过尼拉帕利治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，明显长于对照组的5.5个月。
令人兴奋的是，该研究还证实：不论患者为何种基因背景，尼拉帕利均可显著延长患者的无进展生存期，只是该作用在BRCA基因突变携带者或DNA同源重组修复功能缺陷（HRD）的人群中更明显。彼时尼拉帕利为治疗铂敏感型复发的卵巢癌患者带来了新曙光。
如果详细对论文相关材料，可以发现，有趣的是在制定研究方案时尚不清楚几个候选生物标志物中，哪一个适合作为接受过多种铂类疗法的患者使用尼拉帕利作为维持治疗的辅助诊断（CDx）进行评估。因此，最初的临床研究目标之一是利用研究数据来选择一个生物标志物并确定一个适当的阳性阈值。
研究开展后不久，Myriad 便开发了一种基于DNA测序的HRD检测方法：myChoice HRD，原理就是我们在上一篇文章末尾提到的检测方法。
于是这个研究目标也就不再需要探索，而是决定直接使用HRDscore >= 42 作为同源重组修复缺陷的标准进行分组研究。在 HRD-阳性加体细胞BRCA突变的患者以及那些具有胚系BRCA突变的患者中观察到类似风险比，体现了该药物在患者人群中反应的一致性。
再来说说奥拉帕利。
名为 SOLO 1 的三期试验在 2018 年底发表，结果说明患有新诊断的晚期 BRCA 突变卵巢癌患者，手术和化疗后接受 PARP 抑制剂奥拉帕利（Olaparib）的维持治疗与不接受维持治疗相比，疾病进展或死亡风险降低了 70%。
这个结果结果不仅使 FDA 批准了奥拉帕利（Olaparib）用于这一适应症，也代表着在治疗BRCA突变卵巢癌患者方面又向前迈出了一大步。不过这项研究使用了 Myriad 的 BRACAnalysis test 产品进行 BRCA 检测，并未涉及到 HRD 评分。
紧接着，2019 年又有三项三期临床试验结果发表。它们分别是 PRIMA、 PAOLA-1 和 VELIA 研究，这些试验考察了 BRCA1/2 突变患者以外的一线 PARP 抑制剂使用，它们分分展示了 HRD 相关亚组的临床结果。
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