KRAS和HRAS以及NRAS都属于RAS家族，这些基因一旦发生突变便可以启动或促进肿瘤生长。尽管KRAS是很多肿瘤中常见的突变致癌基因，但是KRAS基因所编码的蛋白像一个表面光滑的圆球，很难找到能可以抓住它的小分子化合物。过去几十年的时间里，一直认为其「不可成药」。
不过，药物设计方法的改进使科学家开发出了对突变KRAS具有选择性的抑制剂。其中一些抑制剂已被证明对KRAS G12C突变癌症患者有效，Sotorasib和Adagrasib分别获得了FDA的突破性认证，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
2022年 KRAS G12C 相关的两项重要研究 CodeBreaK100 和 KRYSTAL-1 实验结果公布，前者研究证实 Sotorasib 在胰腺癌中的ORR 为 21.1%，后者研究证实Adagrasib在胃肠道癌中的ORR为41%。KRAS G12C 因此在OncoKB中也获得了对应癌种的新增 level3 评级。
更有趣的是随着KRAS成为热点，2022年尾声，11月和12月分别发表了两篇几万人的大队列回顾性分析，从 Genomic Landscapes的视角来描述 RAS 突变的人群特征。
**如果有一个几十万人的样本数据库，可以做点什么呢？**今天的推文，先来一起看看12月发表在 npj Precision Oncology 的文章。
文章数据来自Foundation Medicine（下文简称FMI），作者则多数来自FMI和Genentech这两家公司。
在这项研究中，作者进行了一项全面的泛癌基因组分析，确定了24种癌症类型中KRAS突变的发生率，包括G12C和KRAS以外突变的分布。
通过与TMB、PD-L1表达、互斥伴发和mutation signature等相关分析，评估了不同KRAS突变相关的基因组特征。
此外通过 FMI 临床基因组数据库(CGDB)中收集到的临床生存信息，还评估了非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和胰腺癌(PDAC)队列中不同 KRAS 突变亚型的预后影响。
随着特定的 KRAS 抑制剂和联合治疗策略的陆续展开，了解共突变和其他可能调节靶向或免疫治疗相关的生物标志物的相关分析是很有必要的。这也是这类描述性研究的临床价值。
2013年12月至2021年12月期间，FMI共检测了成年癌症患者的组织或血液样本426,706份（不知道国内的肿瘤NGS同行们对这个数字作何感想）。
KRAS是最常改变的癌基因，在97062个（23%）泛肿瘤组织样本中发现了突变，其中绝大多数（88%）是short variant mutation，8.4%是扩增，3.8%是突变和扩增伴发。
根据这一患病（prevalence）数据估算发病率（incidence）。在美国，KRAS突变在CRC中最高预计有75,000例，其次是PDAC和非鳞状NSCLC。KRAS扩增在大多数肿瘤类型中是罕见的，但在生殖细胞肿瘤（24%）和食管腺癌（18%）中很常见。
KRAS G12D（29%）、G12V（23%）、G12C（15%）、G13D（7%）和G12R（5%）是五个最常见的KRAS突变，共占所有KRAS突变约80%。
KRAS突变（KRASm）发生率最高的肿瘤类型是PDAC（92%）、阑尾腺癌（61%）、小肠腺癌（SBA，53%）、CRC（49%）和非鳞NSCLC（35%）；CRC、非鳞NSCLC和PDAC共占KRASm泛肿瘤人群的71%。
尽管KRASm在成人肿瘤类型中的分布有所不同，但在来自相似组织类型的肿瘤中也观察到了相似的KRASm模式。
KRAS G12C是NSCLC中最常见的变异(Non-Sq和Sq占比分别为40%和36%)。
胃肠道肿瘤(包括结直肠癌以及食管癌、胃癌、小肠和阑尾癌)也有相似特征，KRAS G12D和G12V是最常见的两种变异。
KRAS G12D 在许多其他肿瘤类型中也是最常见的，包括PDAC(43%)和子宫内膜(30%)，KRAS G12V在大多数研究的肿瘤类型中第二常见，在乳腺癌则最常见(26%)。
在了解了发生率之后。KRAS在共突变，mutation signature 和免疫治疗生物标志物会有怎样的特征呢？我们逐一来看该研究中的分析结果。
在四种主要的 KRAS 突变肿瘤类型中，与 KRAS 伴发互斥的火山图如下所示。值得注意的一点是，在非鳞NSCLC、结直肠癌和子宫内膜癌中，TP53基因是最常见的与KRAS互斥的突变基因，而在PDAC中，TP53基因突变往往与KRAS伴发。
KRAS 作为一个关键的驱动基因，其突变确实与 RTK/MAPK 通路中的其他驱动基因（ EGFR，ALK，MET，ERBB2，BRAF，RET 和 ROS1）突变高度互斥。
在非鳞 NSCLC 中，KRAS G12C 突变肿瘤富集了高 TMB 和高 PD-L1表达，而 KRAS G12D 突变肿瘤相对于其他 KRASm 同种型具有较低的 TMB 高发生率。
相对于非 Sq NSCLC，KRASm 的 CRC，PDAC 和子宫内膜中高 PD-L1表达阳性样品的比例较低，然而子宫内膜与 NSCLC 相似，21-34% 的 TMB ≥10。
在子宫内膜癌中，与 G12V 和 WT 相比，KRAS G13D，G12D，G12C 和 G12A富集高 TMB。
此外，分析了四个主要癌种不同突变亚型对应的mutation signature。烟草相关的特征在不同的KRASm和KRAS WT亚群的非鳞NSCLC中检测到38-45%，但在G12R非Sq NSCLC中较少（22%），在其他肿瘤亚型中很少。错配修复（MMR）特征在非Sq NSCLC中很少见，但在KRASm和KRAS WT PDAC、CRC和子宫内膜癌中很常见，但相对于其他亚组，在KRAS G12C CRC中出现的频率较低。在PDAC、CRC和子宫内膜的小亚群中检测到POLE特征。
最后，再来看看，临床生存和KRAS突变之间的关联。
在肺癌中，KRAS G12C突变的患者与其他常见KRAS突变的患者有相似的总生存率（OS），包括G12V（11 vs. 10 mos，HR 1.0，95% CI 0.86-1.20，p = 0. 88）和G12D（11 vs. 12 mos，HR 0.91，95% CI 0.75-1.11，p = 0.36），与较罕见的非G12/13 KRASm（11 vs. 9 mos，HR 1.1，95% CI 0.82-1.35，p = 0.67）的OS也类似。而没有KRAS突变但表现出其他致癌驱动基因的NSCLC患者，其OS明显优于携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。单因素和多因素分析的结果类似。
在CRC中，KRAS G12C突变的患者与其他常见的KRAS突变患者的OS相似，包括G12D和G12V。与BRAF V600E患者和非G12/13突变患者相比，KRAS G12C突变患者的OS略有升高，但无统计学意义。KRAS/NRAS/BRAF V600E阴性(RAS/RAF阴性)患者的OS比KRAS G12C亚组更有利(24vs.19mos，HR0.74，95%CI0.59-0.93，p=0.009)，该结果在多变量模型中也是一致的
在93%的转移性PDAC患者中发现了KRASm，其中94%发生在密码子G12/G13内。具有KRAS G12C突变的肿瘤患者的OS显著低于KRAS阴性肿瘤患者(5.9 vs 8.8 mos，HR 0.59，95%CI 0.37~0.94，p=0.03)，与非G12/13 KRASm肿瘤患者相似(5.9 vs 6.9 mos，HR 0.80，95%CI 0.50~1.29，p=0.36)。然而，在多变量模型中，与KRAS阴性肿瘤患者相比，KRAS G12C突变肿瘤患者的OS没有明显恶化，尽管这可能受到KRAS阴性病例数量较少的限制
尽管有这些局限性，这项研究的发现对针对G12C、G12D、G12V和更高水平的KRAS抑制剂的开发具有重要意义。检测共改变和突变特征的基因组图谱，以及了解这些生物标志物作为靶向治疗和免疫治疗反应预测因子的临床重要性的试验，将是改善治疗选择和结果的当务之急。
这篇文章的方法部分很时候相关行业的从业者了解一下FMI不同产品能用来做什么，以及大致是怎么做出来的。很多分析的细节是值得仔细琢磨和理解的～
作为国际肿瘤NGS检测的绝对头部公司，FMI自己的数据样本库里累计了大量的样本。只要某个基因对应药物的临床结果有了突破性进展，或者在肿瘤相关研究中有了重要的功能性研究结果，他们就可以快速的在几十万的样本库中进行大规模分析。
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本文作者：思考问题的熊
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