如果你做了一份科研样本的 NGS 检测，绝大多数测序公司都会附上一份标准化的分析报告，当然，这份报告的实际可用性懂得都懂。但如果一位肿瘤患者进行了 NGS 检测，那出具的检测报告就需要慎之又慎，靠谱的公司往往会想尽办法提高报告的准确和严谨，每份报告也都需要进行人工审核和解读。医生们则会在拿到这份报告之后再结合病人的实际病情进行临床决策。
那如何根据突变数据进行临床决策呢？最近刚发表在 Nature Cancer 的文章详细介绍了 Cancer Core Europe（CCE）开发的一款临床决策支持系统(CDSS, Clinical decision support systems)：Molecular Tumor Board Portal（MTBP）。MTBP 为 CCE 的 7 个综合性癌症中心解读肿瘤患者测序结果提供了统一的框架和发布平台，并已经在 2019 年到 2020 年进行的一项 2 期临床实验中，为 500 个晚期实体瘤患者提供了分析结果。
通过阅读这篇文献，你一方面可以了解目前的生物标志物物相关高频基因和高频突变位点（有附件可下载），另一方面可以了解临床决策的基本逻辑和重要数据库，最后还能获得一个即刻可用的在线突变注释工具 MTBP。
解读 NGS 数据首先需要阐明在肿瘤中观察到的特定变异是否改变了癌症基因的野生型功能，因为并非所有变异都有一样的生物学影响。除了识别单个肿瘤基因组驱动因素外，这种分析还能将患者相关的生物标志物相匹配，如某一肿瘤基因的“激活”突变或某一肿瘤抑制因子的 “失活”突变。目前报道的近三分之一的癌症标志物依赖于对药物靶点中发现的变异解读，如下图。
在 MTBP 中，对于一个突变的解读以等位基因为中心的观点进行，包括功能、生物学背景和临床意义。例如一个已知会破坏野生型等位基因活性的特定 BRCA1 突变将总是被认为功能缺失，这里就不需要再考虑如第二等位基因的状态或癌症类型等肿瘤背景因素。
功能层面上，又包含了三个级别的证据。如下图所示：A 类证据首先根据多个数据库检查病人的肿瘤中观察到的突变是否有已报道的效果。需要注意的是，不同的数据库有各自定义的标准，且都在持续收集临床实验和人群遗传结果。
将这些信息进行整合将有利于更全面的使用，根据作者的统计，在被报道的突变中，1710 个有 2 个数据库支持，466 个有 3 个数据库支持，145 个有超过 3 个数据库支持。
B 类证据来自于大家公认的生物学假设，也就是我们通常认为可能会对基因功能产生重要影响的突变类型（如下图所示），C 类证据来自于计算估计。
基于以上标准，在前瞻队列的 500 个肿瘤测序样本中（检测基因数为 326-350）。MTBP 在每个肿瘤中发现了 3 个（中位数）功能相关的突变（单核苷酸变化和/或小差异）。总体而言，共有 26%的突变被归类为（推测）和功能相关，9%被归类为（推测）中性。其中四分之一的分类完全基于生物信息学预测（最低级别的支持证据）。即使有 MTBP 提供的全面功能注释，大多数（65%）在癌症基因中观察到的突变都被归类为未知的功能影响。这说明我们解释肿瘤细胞中发生的基因组改变的生物相关性能力仍然有限。下图详细展示了不同基因的分类情况。
临床决策支持系统的最终目标是根据最先进的证据，将 NGS 的结果转化为最合适的治疗决策。
影响肿瘤药物反应（敏感性或耐药性）和具有诊断或预后价值的变异不断被报道。然而，这些资源遵循不同的数据模型，要准确地汇总非常困难，需要统一每个资源所使用的词汇和表示方法。MTBP 通过一个半自动的管道实现这一过程，该管道结合了一些生物信息学的映射工具（如 TransVar 和 VEP）和人工注释。
具体而言，MTBP 将知识库中的癌症生物标志物与在肿瘤中观察到的变异进行匹配，包括特定的核苷酸和/或蛋白质氨基酸变化（如 BRCA1:c.5468-1 G>A 或 KIT:p.D572A）、变体类别（如 EGFR19 外显子缺失）或一个功能实体（如 FLT3 致癌突变）。此外，由于肿瘤的异质性，必须考虑到单纯变异之外的肿瘤背景因素，如生物标志物与患者的癌症类型（或其亚型）之间的一致性，是否存在可影响生物标志物效果的共突变，以及目前支持临床效用的证据水平）。下图是具体的示意图。
基于以上标准分类后，不同癌种中突变证据支持级别的分布，可以在下图中清晰的看出。
目前，MTBP 提供了一个供学术研究使用的公开版本 Karolinska - MTB。
你可以在网站上传 VCF 文件或者直接填写突变信息，选择对应的癌种后即可运行。
以一个具有 BRCA2、CDKN2A 和 AKT1 突变的浆液性卵巢癌为例，在线报告包括了如下几项内容。
首先，可以看到不同注释类型的突变，以及每个突变的具体信息，其中包括基因信息、突变信息、多个数据库中的功能相关证据和已经被报道过的生物标志物。
点击蓝色链接，可以看到具体的药物信息和相关证据链接。
此外，点击基因可以看到该基因的基本解读和在泛癌种研究中的高频突变位点，以及你上传突变信息的相对位置。
更多信息你可以阅读文献和网站的使用说明，下次再见 👋。
Tamborero, D., Dienstmann, R., Rachid, M.H. et al. The Molecular Tumor Board Portal supports clinical decisions and automated reporting for precision oncology. Nat Cancer 3, 251–261 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00332-x
https://mtbp.org/MTBfaqPublic.php
本文作者：思考问题的熊
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