血液作为维持生命的重要物质，在医疗救治中发挥着不可替代的作用。然而，全球范围内血站血液短缺已成为一个日益严重的公共卫生问题，尤其在自然灾害、大规模事故和常规医疗用血需求增加的情况下更为明显(1)。血型是血液分类的基本依据，主要分为 A、B、AB 和 O 四种类型，其中 O 型血因其不含 A 或 B 抗原而被称为 "通用供血者"，在紧急情况下至关重要，因此常常供不应求(1)。
随着合成生物学、糖化学和微生物工程技术的快速发展，人工生成特定血型血液的研究逐渐成为解决血液短缺问题的潜在途径。与传统的血液采集方式相比，人工生成特定血型血液具有不受献血人群限制、避免病原体传播风险、可按需生产等优势。特别是在血源紧张或特殊血型需求的情况下，人工生成血液技术可能成为挽救生命的关键解决方案。
本文将系统综述特定血型血液生成的研究进展，重点关注近十年来化学合成和微生物生产两大技术路线的突破性成果，并对未来发展方向进行展望，为解决血站血液短缺问题提供理论参考和技术思路。
ABO 血型系统是基于红细胞表面存在的不同寡糖抗原决定的。O 型血红细胞表面含有 H 抗原（Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc），而 A 型血在此基础上添加了 N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）形成 A 抗原（GalNAcα1-3 (Fucα1-2) Galβ1-4GlcNAc），B 型血则添加了半乳糖（Gal）形成 B 抗原（Galα1-3 (Fucα1-2) Galβ1-4GlcNAc）(1)。AB 型血同时含有 A 和 B 抗原。这些抗原通过糖蛋白或糖脂锚定在红细胞膜上(4)。
血型生成的基本策略主要有三种：血型转换、血型抗原化学合成和微生物生物合成。血型转换是通过酶促反应去除 A 或 B 抗原中的特定糖基，将 A、B 或 AB 型血转化为 O 型血；血型抗原化学合成是通过化学方法构建血型特异性寡糖结构；微生物生物合成则是利用基因工程改造的微生物表达血型抗原，再通过分离纯化获得或直接用于临床应用。
血型转换的酶法技术主要依赖于特定的糖苷酶去除 A 或 B 抗原的末端糖基。自 1982 年 Goldstein 首次证明使用 α- 半乳糖苷酶将 B 型血转化为 O 型血的可行性以来，该领域取得了显著进展(1)。2007 年，Withers 团队通过筛选细菌文库，发现了新型 α- 半乳糖苷酶和 α-N - 乙酰半乳糖胺酶，显著提高了 B 型和 A 型血的转换效率(1)。
2019 年，该团队进一步从 AB 型血供体粪便的宏基因组文库中筛选出一种高效的双酶系统（GalNAc 脱乙酰酶和半乳糖胺酶），可在标准条件和全血中有效将 A 型血转换为 O 型血，这被认为是血型转换技术的重大突破(1)。这种酶系统能够高效去除 A 型血中的 GalNAc 残基，暴露核心 H 抗原，从而实现血型转换。
2020 年，Withers 团队进一步优化了酶系统，开发出一种更高效的 α-N - 乙酰半乳糖胺酶，能够在中性 pH 条件下高效去除 A 型血抗原，且酶用量显著降低，为临床应用提供了可能(1)。该研究发表在《The Journal of Biological Chemistry》上，被引用超过 69 次，显示了其在该领域的重要影响力。
血型抗原的化学合成研究始于 20 世纪 70 年代，Lemieux 等人首次报道了 B 抗原的化学合成方法(2)。此后，多种化学合成策略被开发出来，包括卤化物离子催化糖基化、亚氨酸酯供体、戊烯基糖苷供体和硫代糖苷供体等方法(3)。
2018 年，Tugwell 等人报道了克级规模合成 B 型血抗原的方法，他们设计了一种带有氨基连接臂的合成 B 型血抗原，便于与生物相容性固体支持物和表面结合(3)。该研究为大规模制备血型抗原提供了可行的技术路线。
2020 年，Tsutsui 等人开发了一种正交保护策略，简化了 ABO 血型抗原的合成过程。他们使用正交保护的半乳糖衍生物作为起始原料，通过选择性糖基化反应构建 H、A 和 B 抗原的核心结构，所有糖基化反应均以 > 70% 的收率和完美的立体选择性进行，每种聚糖（H、A 和 B）的产量均超过 50 毫克(2)。这种方法为血型抗原的规模化生产提供了高效途径。
酶法模块化合成是近年来发展起来的一种高效合成策略，结合了化学合成的精确性和酶促反应的高效性。2020 年，陈聪聪等人开发了一种基于酶法模块化合成体系的手动和自动化合成策略，成功实现了 GM1、ABO 血型抗原以及 poly-LacNAc 复杂糖链的合成。
他们通过串联使用 4 个酶法组装模块，成功实现了 poly-LacNAc 及其唾液酸化、岩藻糖化衍生物的制备级合成，并首次合成了 Lex 四聚体。更重要的是，他们开发了基于温敏材料 PNIPAM 与多肽合成仪联合应用的自动化合成系统，仅用 7 天时间就完成了含有 12 个单糖单元的 poly-LacNAc 糖链的快速合成。这种自动化合成系统大大降低了糖类化合物合成的技术门槛，为大规模生产血型抗原提供了新思路。
2022 年，方文元等人发展了两种集液相酶法合成和固相分离纯化于一体的复杂寡糖简单、快速、高效制备新策略，通过多种酶法组装模块与固相 "捕获 - 释放" 分离纯化策略的交替循环使用，成功制备了 poly-LacNAc、ABH 血型抗原、Lewis 抗原及其唾液酸化衍生物等。这种方法同时兼容了酶法液相合成的底物宽泛性、高效性和固相分离纯化的简单、高效、快速等优势。
微生物表达血型抗原的研究始于对具有血型抗原样结构的微生物细胞壁成分的发现。研究发现，某些细菌如大肠杆菌 O86:B7 的 O 抗原与人类 B 血型抗原表位具有高度结构相似性，因此具有较高的人类 B 血型活性。这一发现为利用微生物作为血型抗原的 "细胞工厂" 提供了理论基础。
2016 年，Shang 等人利用大肠杆菌 O86:B7 的 O 抗原与人类 B 血型抗原表位的结构相似性，开发了一种糖蛋白，该糖蛋白与大肠杆菌 O86:B7 的 O 抗原结合，能够有效吸附血液中的 B 型抗体。他们利用空肠弯曲菌的 PglB 糖基转移酶系统，将 O 抗原多糖从十一碳烯基焦磷酸连接的前体转移到载体蛋白的天冬酰胺上，成功制备了负载 B 型血抗原表位的糖蛋白。这种糖蛋白能够将 B 型抗体的效价降低到安全水平，同时不改变血浆的凝血功能，为 ABO 不相容器官移植和通用输血提供了新的策略。
基因工程改造微生物生产血型抗原是近年来研究的热点。2023 年，Gui 等人从太平洋牡蛎中分离并鉴定了一个参与 HBGA 样分子合成的关键基因 FUT1，命名为 CgFUT1(6)。他们发现 CgFUT1 在大肠杆菌中表达后，能够催化 H-2 型 HBGA 样分子的合成，并通过真核表达质粒转染中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，成功在 CHO 细胞中检测到 CgFUT1 的表达和 H-2 型 HBGA 样分子的膜定位(6)。这一发现为分析牡蛎中 HBGA 样分子的来源和合成途径提供了新视角，也为利用基因工程微生物生产血型抗原提供了新的基因资源。
2024 年，秦海艳等人通过在人胚肾 - 293T (HEK-293T) 细胞中过表达岩藻糖转移酶 2 (FUT2) 基因，成功构建了高表达 H2 型人类组织血型抗原的细胞系(5)。他们构建了 FUT2 慢病毒质粒，通过慢病毒感染和嘌呤霉素筛选，获得了稳定高表达 H2 型 HBGA 的 HEK-293T/FUT2 细胞系，流式细胞术分析显示 99.9% 的 HEK-293T/FUT2 细胞表达 H2 型人类组织血型抗原(5)。这种细胞系可用于研究诺如病毒与受体的相互作用，也为生产 H2 型血型抗原提供了可能。
微生物展示血型抗原不仅可用于生产血型抗原，还可用于血型抗体的吸附和检测。2023 年，Zhao 等人开发了一种基因工程酵母（Saccharomyces cerevisiae EBY100），在其细胞表面展示特异性诺如病毒结合纳米抗体（Nano-26 和 Nano-85），用于浓缩和检测食品基质中的诺如病毒。这种工程酵母能够捕获高达 91.3% 的诺如病毒病毒样颗粒，并在加标的菠菜样品中实现了 0.071 pg/g 的检测限。
类似地，2022 年，Su 等人创建了 "Patrol Yeast"，这是一种基于酵母的新型免疫传感器，能够检测各种目标物质，特别是食品中的有毒物质(21)。他们利用基于膜的酵母双杂交系统，使用分裂泛素成功检测了咖啡因和黄曲霉毒素的实际重要浓度范围，并使用特异性单链抗体检测了肠出血性大肠杆菌 O157(21)。这种方法比使用哺乳动物细胞更具成本效益且速度更快，为确保食品和饮料安全提供了有价值的工具。
血型抗原与微生物相互作用的研究为微生物生产血型抗原提供了新的思路。2022 年，Wu 等人发现半乳糖凝集素 - 7 (Gal-7) 能够特异性识别并结合多种表达血型样抗原的微生物，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、普罗威登斯菌和肺炎链球菌等。这种结合导致微生物活力丧失，但不影响红细胞的膜完整性。这一发现揭示了半乳糖凝集素 - 7 可能提供一种针对分子模拟的先天性免疫形式，也为设计能够表达血型抗原并具有抗菌活性的微生物提供了新思路。
同年，Jajosky 等人在 iScience 杂志发表综述，探讨了负责碳水化合物血型抗原生物合成的酶及其在人类群体中的表达(25)。他们讨论了可能解释碳水化合物结构变异的进化选择压力，如疟疾，以及这种生物学对人类疾病的影响(25)。这些基础研究为利用微生物生产血型抗原提供了重要的理论支持。
嵌合型血型抗原是同时含有 ABO (H) 血型抗原和 Lewis 血型抗原特征结构的复合抗原，其抗原决定簇为 ALey、BLey、ALeb 和 BLeb 四个特征性五糖结构。2019 年，夏慧等人开发了一种创新的合成策略，通过对糖链组装模块的重新编程，精确控制复杂嵌合型组织血型抗原糖链骨架的定点岩藻糖基化修饰。
他们以化学合成的乳糖苷 LactoseβProN3 为起始，通过 4 步骨架延伸和 2 步唾液酸化的串联使用，得到 Type1 和 Type2 交叉存在的骨架糖链，且糖链骨架含有双唾液酸作为临时 "保护基" 的八糖结构。随后通过酶法模块在其非还原末端 Gal 的 C-2 位羟基引入岩藻糖，得到两种含有 H 血型抗原的九糖结构。接着，通过引入不同的酶法模块，在其非还原末端 Gal 的 C-3 位羟基进行 α 构型的 N - 乙酰氨基半乳糖或半乳糖基化修饰，一步平行合成四种含有 A 或 B 血型抗原的十糖结构。最后，通过引入不同的酶法模块，在其非还原端的 GlcNAc 上进行岩藻糖基化修饰，一步平行合成了含有双唾液酸作为临时 "保护基" 的嵌合型血型抗原十一糖结构。通过去唾液酸化，实现骨架糖链的定点精准岩藻糖基化修饰，平行合成了四种嵌合型血型抗原九糖。
血型抗原与病原体相互作用的结构基础研究为设计具有病原体抗性的人工血液提供了重要信息。2019 年，Heggelund 等人在 Current Opinion in Structural Biology 杂志发表综述，详细讨论了组织血型抗原在感染中的作用。他们重点关注了诺如病毒、幽门螺杆菌、霍乱弧菌等病原体与血型抗原的相互作用机制。
研究发现，不同病原体对血型抗原的识别具有不同的特异性和机制。例如，诺如病毒的衣壳蛋白 VP1 的突出 P 结构域能够与血型抗原结合，不同基因型的诺如病毒对血型抗原的识别模式不同。A 型血抗原的 GalNAc 残基与 VP8 * 结构域的相互作用是轮状病毒识别的关键。幽门螺杆菌的 BabA 粘附素通过三个环（DL1、CL2、DL2）与血型抗原结合，不同菌株表现出显著的变异，导致其对不同血型抗原的特异性差异。
这些结构研究为设计能够抵抗特定病原体感染的人工血液提供了靶点，也为优化微生物生产血型抗原的策略提供了指导。
血型转换技术的临床应用前景最为广阔。2007 年，Liu 等人报道了两种细菌糖苷酶基因家族，提供了能够在中性 pH 下高效去除 A 和 B 抗原的酶，重组酶消耗量低(30)。他们发现的 α-N - 乙酰半乳糖胺酶家族成员的晶体结构揭示了一种涉及 NAD + 的不寻常催化机制(30)。这些酶促转换过程为实现生产通用红细胞的目标提供了希望，这将改善血液供应，同时提高临床输血的安全性。
2008 年，Olsson 和 Clausen 在 British Journal of Haematology 杂志发表综述，详细讨论了红细胞表面修饰技术，特别是酶促转换血型技术的现状及其对 ABO 通用血液供应的影响(22)。他们指出，使用咖啡豆中的 α- 半乳糖苷酶生产 B-ECO 红细胞的可行性在临床试验中得到了证实，但将该技术转化为临床实践的主要障碍是缺乏高效的糖苷酶(22)。近年来发现的具有显著改善动力学特性的细菌外糖苷酶重新激发了该领域的研究热情(22)。
2023 年，Anso 等人发现了来自粘蛋白降解细菌 Akkermansia muciniphila 的 FucOB 作为一种 α-1,2 - 岩藻糖苷酶，能够水解 I 型、II 型、III 型和 V 型 H 抗原，在体外获得去岩藻糖基化的 Bombay 表型。他们的研究表明，FucOB 能够将通用 O 型血转换为罕见的 Bombay 型血，为 Bombay 表型患者 / 患者的输血提供了令人兴奋的可能性。
微生物生产血型抗原在免疫吸附中的应用已显示出良好的临床前景。2016 年，Shang 等人开发的负载 B 型血抗原表位的糖蛋白能够有效吸附血液中的 B 型抗体，将 B 型抗体的效价降低到安全水平，同时不改变血浆的凝血功能。这一研究为 ABO 不相容器官移植和通用输血提供了可行的策略。
2023 年，Zhao 等人开发的表达诺如病毒结合纳米抗体的工程酵母能够高效捕获诺如病毒病毒样颗粒，这为开发能够清除血液中病毒的微生物产品提供了新思路。类似地，Su 等人创建的 "Patrol Yeast" 可以检测多种病原体，为血液安全筛查提供了新工具(21)。
人工血液生成技术的未来发展方向主要集中在以下几个方面：
高效酶系统的开发：继续筛选和改造能够高效转换血型或合成血型抗原的酶，提高反应效率和降低成本(1)。
微生物细胞工厂的优化：利用合成生物学和代谢工程技术，优化微生物生产血型抗原的途径，提高产量和纯度(25)。
自动化合成系统的改进：进一步发展酶法模块化合成和自动化合成技术，实现血型抗原的大规模、低成本生产。
人工血液的功能化修饰：通过结构修饰，赋予人工血液抗凝血、抗感染等功能，提高其临床应用价值。
临床前和临床试验：加速血型转换和微生物生产血型抗原产品的临床前研究和临床试验，推动其从实验室到临床的转化(22)。
本文系统综述了特定血型血液生成的研究进展，重点关注了化学合成和微生物生产两大技术路线。主要研究成果包括：
化学合成技术：开发了多种高效的血型抗原合成方法，包括酶法转换血型、化学全合成、酶法模块化合成和自动化合成等。特别是近年来开发的双酶系统（GalNAc 脱乙酰酶和半乳糖胺酶）能够在标准条件和全血中有效将 A 型血转换为 O 型血，为解决 O 型血短缺问题提供了新途径(1)。
微生物生产技术：利用微生物表达血型抗原或血型抗原样结构，开发了多种基于微生物的血型抗原生产和应用系统。例如，利用大肠杆菌 O86:B7 的 O 抗原与人类 B 血型抗原表位的结构相似性，开发了能够吸附 B 型抗体的糖蛋白，为 ABO 不相容器官移植提供了新策略。
血型抗原与微生物相互作用研究：发现了半乳糖凝集素 - 7 等宿主蛋白能够特异性识别并结合表达血型样抗原的微生物，这为设计具有抗菌活性的人工血液提供了新思路。
临床应用前景：血型转换技术已在临床试验中得到验证，微生物生产血型抗原在免疫吸附和病原体检测方面显示出良好的应用前景。未来发展方向主要集中在高效酶系统开发、微生物细胞工厂优化、自动化合成系统改进、人工血液功能化修饰以及临床前和临床试验等方面(22)。
尽管特定血型血液生成研究取得了显著进展，但仍面临以下挑战与局限：
酶的效率和稳定性问题：现有血型转换酶的效率和稳定性仍需提高，特别是在全血条件下的活性保持问题(1)。
大规模生产的成本问题：化学合成和微生物生产血型抗原的成本较高，难以满足大规模临床应用的需求(3)。
免疫原性风险：人工合成或微生物生产的血型抗原可能具有免疫原性，导致输血反应。
功能完整性问题：人工生成的血液成分是否具有与天然血液相同的功能完整性，如携氧能力、流变学特性等，仍需进一步研究。
监管和审批问题：人工血液产品的监管标准和审批流程尚不完善，这可能延缓其临床应用(22)。
针对上述挑战与局限，未来研究方向可从以下几个方面展开：
新型酶系统的开发：继续从自然界中筛选具有高效血型转换活性的酶，或通过蛋白质工程改造现有酶，提高其催化效率、稳定性和特异性(1)。
微生物工程的创新：利用合成生物学技术，构建能够高效合成血型抗原的微生物细胞工厂，优化发酵工艺，降低生产成本(6)。
自动化合成技术的发展：进一步发展酶法模块化合成和自动化合成技术，提高血型抗原的合成效率和规模。
功能化修饰研究：通过结构修饰，赋予人工血液成分抗凝血、抗感染等功能，提高其临床应用价值。
安全性和有效性评价：系统评价人工生成血液的安全性和有效性，为其临床应用提供科学依据(22)。
多学科合作：加强化学、生物学、医学、工程学等多学科合作，共同推动特定血型血液生成技术的发展(1)。
总之，特定血型血液生成技术的发展为解决全球血站血液短缺问题提供了新的思路和方法。随着化学合成和微生物生产技术的不断进步，以及多学科合作的深入开展，人工生成特定血型血液有望在不久的将来从实验室走向临床，为临床输血和器官移植提供安全、有效、可及的血液来源。
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