告别二维细胞局限！三维类器官升级癌症依赖图谱，发现精准治疗新靶点
癌症依赖图谱、三维类器官、CRISPR筛选、多组学分析、精准肿瘤治疗
过去几十年，癌症精准治疗的发展很大程度依赖于一个核心问题：如何找到癌细胞真正无法摆脱的生存依赖点？ 癌症基因组研究发现，许多肿瘤存在特异性的基因突变，例如BCR-ABL融合驱动慢性髓系白血病、BRAF突变推动部分黑色素瘤发生，这些发现推动了靶向药物的发展。然而，当研究者试图将这一策略推广到更多癌症类型时，一个现实难题逐渐暴露出来：多数患者仍然无法获得真正匹配自身肿瘤分子特征的治疗方案。问题并不只是缺少基因数据，而是传统研究模型可能没有真实反映人体肿瘤的复杂状态。
目前广泛使用的癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map，DepMap）主要建立于二维癌细胞系模型。通过对超过1300种癌细胞系进行基因扰动筛选，DepMap已经发现了大量潜在治疗靶点，但二维培养体系存在天然缺陷：许多罕见癌症亚型无法被充分覆盖，长期体外培养会导致癌细胞逐渐适应人工环境，部分患者肿瘤中特有的基因表达状态和生物学特征也会逐渐丢失。因此，一个关键问题出现了：如果癌细胞离开人体环境后已经发生改变，那么基于这些模型发现的治疗靶点，是否真的适用于患者？
为了解决这一问题，本研究引入下一代三维癌症模型（Next-generation cancer models，NextGen models），包括患者来源类器官（organoids）和三维肿瘤球（spheroids）。这些模型保留了患者肿瘤更多的空间结构、细胞状态以及分子特征，理论上能够更接近真实肿瘤环境。研究团队希望回答一个核心问题：三维模型是否能够真正扩展癌症依赖图谱，并发现传统二维模型遗漏的重要治疗弱点？
研究人员系统收集了来自10种癌症类型的314个NextGen模型，包括237个癌症类器官和77个中枢神经系统肿瘤球，并结合全基因组测序（WGS）、RNA测序以及全基因组规模CRISPR筛选，对这些模型进行了全面功能分析。研究发现，三维模型不仅扩大了DepMap对于癌症亚型和基因改变的覆盖范围，还能够保留许多传统二维细胞系中已经沉默的重要转录程序。例如，一些胃肠道肿瘤类器官仍然保持黏蛋白相关分化状态，而脑肿瘤三维模型能够维持神经谱系相关表达模式，这些状态进一步对应了特异性的基因依赖关系。
更重要的是，研究证明，癌细胞的弱点并不完全由DNA突变决定，肿瘤细胞处于什么样的转录状态，同样决定其依赖哪些基因生存。 传统二维细胞模型可能因为培养环境改变，丢失这些状态，因此无法发现部分真实存在于患者肿瘤中的脆弱点。而NextGen模型通过保留肿瘤细胞状态，使研究者能够找到与生物标志物相关的新型依赖关系，为精准治疗提供新的候选靶点。
此外，研究还比较了二维和三维培养条件对基因必需性的影响，发现培养环境本身会塑造部分癌症依赖关系。这意味着未来癌症药物筛选不能简单依赖单一模型，而需要结合不同模型的优势。该研究最终将NextGen模型数据与传统DepMap资源整合，形成一个更加全面的癌症依赖数据库，为未来基于患者特征的精准治疗策略提供新的基础。
总体而言，这项研究的重要意义并不是简单增加了更多实验模型，而是改变了癌症功能基因组研究的思路：癌症治疗靶点的寻找不仅需要知道肿瘤发生了什么突变，更需要理解肿瘤细胞在真实状态下依赖什么维持生存。三维患者来源模型正在推动癌症研究从基因突变驱动的精准医学，走向结合细胞状态和功能依赖的下一代精准医学。
本研究围绕构建和解析下一代三维癌症模型展开，整体研究策略包括模型建立、多组学表征、功能基因筛选以及数据整合分析四个部分。
首先，研究团队建立了一个覆盖多癌种的NextGen模型体系，共纳入314个三维癌症模型。其中包括237个来源于不同癌种的患者来源类器官，以及77个来源于中枢神经系统肿瘤的三维肿瘤球模型。研究涉及乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、脑肿瘤等多个癌症类型，旨在弥补传统癌细胞系对于部分罕见癌症亚型覆盖不足的问题。
随后，研究者对这些模型进行了多组学分析。通过全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）分析模型中的基因突变和染色体改变，确认这些三维模型是否保留患者肿瘤中的关键遗传特征。例如，研究检测了结直肠癌中的TP53、APC突变以及18q染色体缺失，胰腺癌中的TP53、KRAS改变，以及脑肿瘤中的TERT启动子突变等典型分子事件。
在转录组层面，研究采用RNA-seq技术分析NextGen模型中的基因表达状态，并利用Celligner算法，将三维模型、传统癌细胞系、患者肿瘤样本以及患者来源异种移植模型（PDX）进行整合比较。该分析用于判断不同模型是否能够真实反映患者肿瘤的细胞谱系和转录状态。
为了进一步探索癌细胞生存依赖关系，研究团队开展了147次全基因组规模CRISPR筛选实验。通过利用CRISPR基因敲除技术系统扰动癌细胞中的大量基因，研究人员观察哪些基因缺失会导致癌细胞生长受到明显抑制，从而确定不同癌症模型中的关键依赖基因。
此外，研究采用Chronos算法对不同来源、不同CRISPR筛选平台的数据进行标准化整合，校正基因拷贝数变化、实验批次差异等因素，使NextGen模型数据能够与传统DepMap数据进行联合分析。
最后，研究进一步分析基因依赖关系与分子特征之间的联系，包括基因表达依赖、旁系同源基因依赖以及癌基因激活或抑癌基因失活相关依赖，从而寻找能够预测治疗敏感性的生物标志物。
通过上述策略，该研究建立了一个结合基因组、转录组和功能筛选数据的新型癌症依赖资源，使研究者能够从更加接近患者真实状态的模型中寻找潜在治疗靶点。
首次系统性将大规模三维患者来源癌症模型纳入DepMap体系
传统DepMap主要依赖二维癌细胞系，而本研究通过314个NextGen模型和147个CRISPR筛选，将三维类器官和肿瘤球正式纳入癌症依赖研究框架，大幅提升了癌症模型的复杂度和临床相关性。
证明癌症依赖不仅由基因突变决定，还受到细胞状态影响
研究突破了过去单纯关注DNA突变的思路，发现肿瘤细胞保持的转录状态和谱系特征同样决定其生存依赖，为精准治疗提供新的理论基础。
建立二维与三维模型互补的新型癌症功能基因组资源
研究没有否定传统细胞系价值，而是通过整合不同模型优势，构建更加全面的癌症依赖地图。
资源开放共享，提高研究转化价值
数据被整合进入DepMap平台，为全球研究者进一步开发治疗靶点提供公共资源。
三维模型仍不能完全模拟人体肿瘤微环境
虽然类器官相比二维细胞系更加接近患者肿瘤，但多数模型仍缺少完整的免疫系统、血管结构以及间质细胞，因此无法完全反映真实肿瘤生态。
部分癌种和亚型代表性仍有限
尽管NextGen模型扩大了癌症覆盖范围，但不同癌种之间模型数量并不均衡，某些罕见肿瘤类型仍缺少充分代表。
培养条件可能持续影响基因依赖结果
研究已经发现培养环境会改变部分依赖关系，因此未来仍需要进一步优化培养体系，以减少人工环境带来的偏差。
功能筛选发现的依赖关系仍需要临床验证
CRISPR筛选能够发现潜在治疗靶点，但这些候选靶点是否能够转化为安全有效的临床治疗方案，还需要动物实验和临床研究进一步验证。
256个患者类器官绘制癌症依赖地图，揭示肿瘤进化中的精准治疗弱点
患者来源类器官、生物样本库、癌症基因依赖、CRISPR筛选、精准肿瘤医学
癌症研究一直面临一个核心挑战：实验室中的癌症模型，究竟有多大程度能够代表真实患者体内的肿瘤？ 长期以来，二维癌细胞系一直是药物研发和功能基因组研究的重要工具。研究人员通过大量细胞系开展基因敲除、药物筛选和多组学分析，建立了癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map），发现了许多潜在治疗靶点。然而，随着精准医学的发展，人们逐渐意识到，传统癌细胞系存在一个无法忽视的问题——它们虽然容易培养、便于实验操作，但在长期体外培养过程中可能发生适应性改变，逐渐偏离原始患者肿瘤的遗传背景、转录状态以及临床特征。
那么，如果研究者希望真正找到患者肿瘤依赖的关键基因，是否需要一种更加接近患者真实状态的模型？患者来源类器官（patient-derived organoids）因此成为新的研究方向。类器官由患者肿瘤组织直接建立，在三维环境中维持一定程度的组织结构和分子特征，相比传统二维细胞系能够更好保留肿瘤异质性。但此前的类器官研究仍存在明显不足：已有类器官库规模较小，覆盖癌种有限，部分模型缺少完整基因组注释和患者临床信息，因此难以用于系统性癌症依赖分析。
本研究试图解决的关键问题是：能否建立一个大规模、临床注释完整、可长期保存并用于功能筛选的患者来源肿瘤类器官生物库？如果可以，这些类器官是否能够揭示传统模型无法发现的癌症弱点？
研究团队联合英国多个临床中心，收集来自878名患者的907份肿瘤样本，通过标准化流程建立患者来源类器官模型。最终成功构建了256个具有临床注释信息的肿瘤类器官，覆盖结直肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌五种临床需求较高的癌症类型。每一个类器官模型都经过严格质量控制，包括冻存复苏能力验证、单核苷酸多态性（SNP）一致性检测，以及与患者原始肿瘤样本的基因组比较。
建立类器官只是第一步，更重要的问题是：这些模型是否真的保留了患者肿瘤的关键特征？研究人员进一步对类器官及匹配患者肿瘤开展全基因组测序和RNA测序，并利用162个类器官开展全基因组CRISPR-Cas9筛选，系统分析哪些基因是癌细胞维持生存所必需的。研究发现，这些患者来源类器官不仅能够保持原始肿瘤的重要遗传改变，还能够揭示不同癌症亚型中特异性的基因依赖关系。
更令人关注的是，该研究进一步回答了一个临床意义更强的问题：肿瘤经过治疗后，是否会产生新的生存依赖，从而形成耐药弱点？ 研究人员利用治疗前后配对样本建立类器官模型，发现肿瘤进化过程中会出现新的可靶向依赖关系，为理解治疗压力下癌细胞如何重新寻找生存路径提供了新的证据。
以结直肠癌为例，研究团队进一步聚焦EGFR–RAS–MAPK信号轴，通过功能实验和药理学验证发现，不同KRAS突变形式会导致癌细胞对于该通路干预产生不同反应。这提示，即使属于同一个驱动基因类别，不同突变背景也可能产生不同治疗敏感性，未来精准治疗需要更加精细地解析肿瘤分子状态。
与传统癌症模型相比，这项研究最大的突破在于，它不只是建立了一批新的实验材料，而是构建了一套连接患者临床信息、肿瘤基因组特征和功能依赖关系的开放资源。研究证明，大规模患者来源类器官不仅能够作为癌症研究模型，更能够成为发现治疗靶点、解释肿瘤进化以及推动精准医学发展的重要平台。
因此，该研究推动癌症研究模式发生转变：未来寻找抗癌靶点，不能只依赖已经适应实验室环境的癌细胞系，而需要更多来自患者、能够反映真实肿瘤复杂性的模型体系。
本研究采用多中心临床样本采集、患者来源类器官构建、多组学检测以及功能基因筛选相结合的研究策略，建立了一个大规模、开放共享的肿瘤类器官资源平台。
首先，研究团队建立了英国五个临床中心组成的样本获取网络，包括伯明翰、剑桥、格拉斯哥、伦敦和南安普顿等医疗机构。研究对象来自接受手术切除或活检的癌症患者，同时收集患者匹配的正常生殖系样本，用于后续区分肿瘤体细胞突变和遗传背景差异。
随后，研究人员采用统一标准化流程，在Wellcome Sanger Institute集中进行类器官培养。研究重点选择五类癌症，包括结直肠腺癌、食管腺癌、卵巢癌、胰腺腺癌和胃腺癌，这些癌症均存在较高临床需求，同时已有较成熟的类器官培养体系。
为了确保建立的类器官具有长期研究价值，研究设置了严格质量控制标准。只有满足以下条件的样本才能进入生物库：类器官能够扩增至超过2500万个细胞，可以建立至少25个冻存管，同时经过冻融复苏后仍能恢复生长，并且类器官中的SNP特征需要与原始患者肿瘤保持一致。
在模型建立后，研究人员对类器官开展系统性分子分析。首先利用全基因组测序（WGS）分析类器官是否保留患者肿瘤中的关键突变和染色体异常；随后通过RNA测序分析不同癌症亚型中的基因表达模式。此外，研究还对患者原始肿瘤样本与对应类器官进行比较，以评价模型保真度。
为了进一步解析癌症细胞的生存依赖关系，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在162个类器官模型中开展全基因组筛选。通过系统敲除大量基因，并观察类器官增殖能力变化，研究人员建立不同癌症类型和不同分子亚型中的基因依赖图谱。
此外，研究结合患者临床治疗信息，对治疗前后配对样本进行比较，分析肿瘤经过药物压力后是否产生新的依赖关系。同时，针对结直肠癌中的EGFR–RAS–MAPK通路，研究进一步采用药理学实验验证不同KRAS突变背景下的功能差异。
最终，研究团队将类器官模型信息、多组学数据以及CRISPR筛选结果整合，形成一个可公开访问的癌症依赖资源，为后续精准治疗靶点发现提供数据基础。
建立目前规模较大的临床注释肿瘤类器官生物库之一
研究整合878名患者来源样本，最终建立256个稳定可重复使用的类器官模型，为系统研究癌症异质性提供了重要资源。
首次将患者临床信息与功能基因依赖图谱结合
该研究不仅关注类器官是否保留基因突变，更进一步利用CRISPR筛选解析癌细胞真正依赖的生存机制，提高了研究结果的临床转化价值。
揭示治疗压力下肿瘤新的脆弱点
通过比较治疗前后配对样本，研究展示了肿瘤进化过程中新的治疗机会，为耐药机制研究提供新方向。
开放共享资源推动领域发展
建立的数据资源能够被全球研究者进一步利用，加速精准癌症药物发现。
类器官仍无法完全模拟人体肿瘤微环境
虽然患者来源类器官保留了部分肿瘤特征，但缺少完整免疫细胞、血管系统以及复杂间质环境，因此仍不能完全替代人体肿瘤。
类器官建立成功率仍有限
本研究整体建立效率约为28%，部分患者样本由于细胞数量不足或无法形成长期稳定培养而失败，说明技术标准化仍需进一步优化。
不同癌种之间模型数量存在差异
部分癌症类型拥有较多模型，而胃癌、胰腺癌等部分亚型样本量仍有限，可能影响某些结论的普适性。
百万人大规模基因组揭秘：FNIP1缺失或开启健康代谢保护通路
FNIP1变异、外显子测序、TG:HDL比值、能量代谢、心代谢疾病
代谢异常正在成为全球心血管疾病、肥胖、2型糖尿病以及代谢相关脂肪性肝病的重要驱动因素。然而，一个长期存在的问题是：人体能量代谢差异究竟由哪些遗传因素决定？过去的研究已经发现部分常见遗传变异与代谢性状相关，但对于罕见蛋白编码变异而言，由于频率极低、效应较强，其真正影响仍未被充分解析。该研究从这一科学问题出发，利用超过100万人的大规模人类遗传资源，试图寻找影响人体代谢状态的关键基因。
研究人员首先选择甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG:HDL ratio）作为反映机体能量储存和代谢状态的重要指标。为什么选择这一指标？因为越来越多证据显示，TG:HDL比值不仅反映脂质代谢状态，还与胰岛素抵抗、糖尿病、冠心病以及肝脏脂肪沉积密切相关。通过整合来自11个国际队列、覆盖美国、欧洲和亚洲人群的1,032,116名参与者的外显子测序数据，研究团队系统寻找影响该代谢指标的遗传因素。
研究发现，人体代谢并不是由单一基因控制，而是由大量参与脂质运输、肝脏功能和脂肪储存调节的基因共同影响。研究团队鉴定出59个与TG:HDL比值显著相关的独立基因，其中大量基因在肝脏和脂肪组织中高度表达，并且部分基因已经成为潜在药物靶点。
其中最令人关注的是FNIP1基因。该基因编码folliculin interacting protein 1，被认为参与调控能量消耗和线粒体代谢。研究人员发现，极低频率的FNIP1功能缺失突变携带者具有更低的TG:HDL比值、更少的肝脏脂肪积累、更好的血糖控制以及更有利的脂肪分布模式，同时心代谢疾病发生风险下降约60%。这一发现提示，降低FNIP1功能可能不是导致代谢紊乱，而可能通过促进能量消耗和脂质分解发挥保护作用。
为了回答这一遗传关联是否具有生物学意义，研究进一步结合人源肝细胞实验和小鼠模型验证机制。结果显示，降低FNIP1表达能够诱导脂质分解相关通路和溶酶体基因表达，而进一步抑制FNIP1相关通路能够减少高脂饮食小鼠体重增加，降低肝脂肪沉积，并改善胰岛素敏感性。
相比传统GWAS只能发现统计关联，该研究的重要突破在于建立了一条从人群遗传变异发现，到细胞机制验证，再到动物模型功能确认的完整证据链。它不仅发现了FNIP1这一新的代谢调控节点，也展示了利用超大规模罕见变异分析寻找疾病治疗靶点的新策略。
本研究采用多层次整合研究策略，将人群遗传学、组学分析以及实验功能验证结合起来。
首先，在人群遗传分析方面，研究团队整合11个大型生物样本库的数据，共纳入1,032,116名来自不同祖源背景的参与者。研究对象均进行了外显子测序，同时结合基因组常见变异信息和详细临床表型数据。研究首先分析TG:HDL比值与人体代谢表型之间的关系，包括体脂分布、肝脏脂肪含量、胰岛素水平、血糖控制以及未来疾病风险。
随后，研究利用全外显子组关联分析（exome-wide association analysis）寻找罕见蛋白编码变异与TG:HDL比值之间的关系，并进一步校正常见遗传变异影响，以识别真正独立作用的基因。研究同时开展多祖源分析、性别分层分析以及独立队列重复验证，以确保发现结果具有稳定性。
在功能机制验证方面，研究人员利用蛋白组学数据分析遗传变异对蛋白水平的影响，并通过人源原代肝细胞进行FNIP1敲低实验，观察脂质代谢相关基因表达变化。同时，在高脂饮食小鼠模型中进一步降低Fnip1及相关通路基因表达，检测体重变化、肝脂肪积累以及胰岛素敏感性。
通过遗传关联、分子机制和动物实验三个层面的验证，该研究建立了FNIP1影响人体代谢健康的完整机制框架。
研究首先证明TG:HDL比值确实能够作为反映人体代谢健康的重要指标。较高TG:HDL比值与更多总体脂肪、内脏脂肪以及肝脏异位脂肪沉积相关，同时伴随更高胰岛素水平、更差血糖控制、更高炎症水平，并预测未来2型糖尿病、心肌梗死以及代谢相关脂肪性肝病风险增加。
随后遗传分析发现，共有59个基因与TG:HDL比值存在独立显著关联。其中约75%的基因关联属于此前未报道的新发现，说明大规模罕见变异研究能够揭示传统研究遗漏的重要代谢调控因子。
在这些基因中，FNIP1成为最具功能意义的候选基因。携带FNIP1超罕见功能缺失变异的人群表现出更加健康的代谢特征，包括降低的血脂异常风险、更少肝脂肪积累以及更低心代谢疾病发生概率。进一步实验发现，FNIP1降低能够促进肝细胞脂质分解和溶酶体相关过程。
动物实验进一步证明，抑制FNIP1相关通路可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖，减少脂肪肝形成，并增强胰岛素敏感性。最终，研究提出FNIP1-FLCN调控轴可能成为未来治疗肥胖、糖尿病和脂肪肝疾病的新靶点。
首次利用超过100万人规模的外显子测序数据系统解析影响人体能量代谢的罕见编码变异。
不仅停留在人群关联分析，而是通过细胞和动物实验验证FNIP1具有真实功能作用。
发现FNIP1可能是连接遗传变异、线粒体代谢和心代谢疾病的重要调控节点。
为利用人类遗传学寻找药物靶点提供了新的研究范式。
FNIP1变异在人群中的频率极低，因此未来仍需要更多不同种族人群验证其普适性。
动物模型中的FNIP1抑制效果不能完全代表人体长期药物干预效果。
目前尚未完全解析FNIP1调控线粒体代谢和脂质代谢的详细分子机制。
TG:HDL比值虽然具有预测价值，但仍属于综合代谢指标，不能完全代表所有代谢过程。
破解人类基因调控密码：130种未知转录因子结合规则被发现
转录因子、DNA结合特异性、PWM模型、基因调控、基因组非编码区域
人体基因组中真正编码蛋白的区域只占很小比例，而大量非编码DNA区域却承担着调节基因表达的重要功能。长期以来，科学家认为转录因子（transcription factor, TF）是理解这些非编码区域功能的关键，因为转录因子能够识别特定DNA序列，并决定哪些基因被开启或关闭。然而，一个长期困扰领域的问题是：人类约1600个转录因子中，仍有大量蛋白虽然具有潜在DNA结合结构，却不知道它们究竟识别什么序列。
如果不知道转录因子的DNA识别规则，就无法准确解释大量非编码区域变异，也无法理解许多疾病相关遗传位点为何影响基因表达。因此，该研究提出建立一个系统性的转录因子DNA识别数据库，即Codebook项目，希望回答一个核心问题：人类转录因子到底拥有多少种未知的DNA结合模式？
研究团队针对332个缺乏明确DNA结合模式的人类转录因子，结合多种体外和细胞内实验技术进行系统筛选。通过超过4000次独立实验，研究最终成功解析177个转录因子的DNA结合模式，并发现约130种此前未知的DNA识别规则。
更重要的是，这些实验获得的结合模式并非仅存在于人工环境中，而是真正对应人体细胞中的基因组结合位点。研究发现，大量新的转录因子结合区域位于基因启动子附近，并能够预测不同组织和细胞类型中的基因表达变化。
这一研究改变了过去认为许多转录因子功能未知的现状。过去，人们往往依靠蛋白结构推测其DNA结合能力，但该研究证明，只有系统实验测定才能真正揭示转录因子的调控密码。同时，这些新发现的结合模式还能帮助预测单核苷酸变异如何改变转录因子结合，从而解释疾病相关遗传变异的功能。
因此，这项工作不仅扩充了人类转录因子的功能词典，也为未来解析复杂疾病遗传机制提供了重要基础资源。
研究团队建立了大规模Codebook实验体系，对393个转录因子进行系统分析，其中包括332个未知结合模式的候选转录因子以及61个已知功能转录因子作为对照。
实验采用多种互补技术，包括HT-SELEX、SMiLE-seq、蛋白结合芯片（PBM）、ChIP-seq以及基因组DNA HT-SELEX（GHT-SELEX）。其中，HT-SELEX和PBM主要用于体外检测蛋白对DNA序列的直接偏好；ChIP-seq用于观察转录因子在真实细胞环境中的结合位置；GHT-SELEX进一步利用基因组来源DNA模拟天然结合环境。
研究共完成4804次实验，其中Codebook候选蛋白完成4377次实验，对照蛋白完成427次实验。通过比较不同实验平台获得的DNA结合模式，如果同一蛋白在多个实验中产生一致结果，并且能够预测其他数据中的结合位点，则认为该转录因子具有可靠结合模式。
此外，研究人员进一步利用PWM（position weight matrix）模型描述转录因子的DNA序列偏好，并结合ChIP-seq数据分析这些结合模式在人体基因组中的真实性。同时，通过等位基因结合分析评估单核苷酸变异是否影响转录因子结合能力。
建立目前规模最大的系统性人类转录因子DNA结合特异性分析资源。
首次系统补充大量未知转录因子的DNA识别规则。
将体外结合实验与真实细胞ChIP-seq结果结合，提高了研究可信度。
为解释疾病相关非编码遗传变异提供了新的功能分析工具。
仍有近一半候选转录因子未获得明确DNA结合模式，说明部分TF可能依赖辅助因子或特殊环境。
实验主要基于特定细胞系统，不能完全覆盖所有组织和细胞类型中的调控状态。
转录因子结合不仅受到DNA序列影响，还受到染色质状态和蛋白互作影响。
新发现的motif虽然能够预测结合位点，但部分转录因子的具体生物学功能仍需进一步验证。
致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
感谢小可爱们多年来的陪伴， 我与你们一起成长~
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