Продолжительность жизни любого живого организма зависит от множества факторов, от окружающей среды до физиологических особенностей. Говоря о людях, экология, образ жизни, привычки, питание и многие другое часто упоминается как причины, способные как продлить, так и укоротить жизнь человека. Однако генетика куда важнее всего вышеперечисленного. Среди представителей фауны есть много примеров долгожителей, одним из которых являются голые землекопы. Несмотря на свои габариты (и не самый фотогеничный внешний вид), эти грызуны могут прожить до 40 лет, тогда как обычные лабораторные мыши — до 3 лет. Ученым из Рочестерского университета (Рочестер, штат Нью-Йорк, США) удалось «пересадить» ген долголетия землекопа лабораторным мышам, тем самым увеличив их продолжительность жизни. Как именно ученым это удалось, как изменились жизненные показатели мышей, и что данное исследование значит для будущего генной инженерии? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.
Основа исследования
Голые землекопы — это грызуны размером с мышь, отличающиеся исключительной долговечностью, максимальная продолжительность жизни которых составляет около 40 лет. Голые землекопы защищены от множества возрастных заболеваний. Ранее у голых землекопов был выявлен противораковый механизм, названный ранним контактным торможением, который опосредован обильным содержанием HMM-HA. Ткани голых землекопов значительно обогащены HMM-HA по сравнению с тканями мышей и человека.
Гиалуронан — это непротеиновый компонент внеклеточного матрикса, состоящий из повторяющихся дисахаридных цепей N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты, который влияет на биомеханические свойства тканей и взаимодействует с клеточными рецепторами. Длина гиалуронана может варьироваться от олигомера до чрезвычайно длинной формы, достигающей миллионов дальтонов, а биологические функции гиалуронана зависят от его молекулярной массы. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота (LMM-HA от low-molecular-mass HA) связана с воспалением, повреждением тканей и метастазированием рака, тогда как высокомолекулярная гиалуроновая кислота улучшает гомеостаз тканей и проявляет противовоспалительные и антиоксидантные свойства. HMM-HA (> 6.1 МДа), продуцируемая голыми землекопами, обладает уникальными цитопротекторными свойствами. Содержание гиалуронана определяется балансом синтеза и деградации гиалуронана. Ген Has2 в основном продуцирует HMM-HA и демонстрирует более высокую экспрессию у голых землекопов по сравнению с мышами и людьми. В тканях голых землекопов также наблюдается более низкая активность гиалуронидаз, что приводит к массивному накоплению HMM-HA. Возрастное стерильное воспаление стало важной движущей силой старения и возрастных заболеваний. Таким образом, противовоспалительные функции HMM-HA могут оказывать омолаживающее действие. Чтобы проверить, можно ли воспроизвести противораковые и потенциальные омолаживающие эффекты HMM-HA у других видов, помимо голых землекопов, ученые создали и охарактеризовали мышиную модель, в которой ген Has2 голого землекопа экспрессируется в избытке (мыши nmrHas2).
Результаты исследования
Создание мышей nmrHas2
Изображение №1
Поскольку у голых землекопов в большинстве тканей накапливается HMM-HA, для воссоздания этого фенотипа у мышей ученые решили экспрессировать ген Has2 голого землекопа (nmrHas2) с помощью повсеместно распространенного промотора CAG. У голых землекопов накопление HMM-HA начинается постнатально, поскольку это несовместимо с быстрой пролиферацией клеток, необходимой во время эмбриогенеза. Поэтому ученые контролировали экспрессию nmrHas2 во времени с помощью кассеты Lox-STOP. Экспрессия гена nmrHas2 индуцировалась инъекциями тамоксифена в возрасте 3 месяцев (1a). Как мыши nmrHas2, так и контрольные мыши получали инъекции тамоксифена.
Повышенная экспрессия мРНК nmrHas2 была обнаружена в различных тканях мышей nmrHas2. Окрашивание HABP показало более сильный сигнал гиалуронана в мышцах, почках и кишечнике как самцов, так и самок мышей nmrHas2 по сравнению с контрольной группой (1b–1d). Кроме того, анализ с использованием пульс-полевого гель-электрофореза показал, что гиалуронан, выделенный из тканей мышей nmrHas2, был более распространен и имел более высокую молекулярную массу в мышцах, сердце, почках и тонком кишечнике (1c). Уровни гиалуронана в печени и селезенке были очень низкими, что согласуется с тем, что эти ткани являются местами распада гиалуронана. Примечательно, что, несмотря на высокий уровень мРНК nmrHas2 в большинстве органов мышей, наблюдалось лишь незначительное увеличение гиалуронана, вероятно, из-за высокой активности гиалуронидазы в тканях мышей по сравнению с голым землекопом 2-го поколения.
Мыши nmrHas2 устойчивы как к спонтанному, так и к индуцированному раку
Для изучения влияния HMM-HA на продолжительность жизни и частоту спонтанного рака ученые создали когорты стареющих мышей обоих генотипов. Большинство мышей умерли от рака, что согласуется с более ранними сообщениями о том, что лимфомы являются распространенной конечной точкой для стареющих мышей C57BL/6. У мышей nmrHas2 наблюдалась более низкая частота спонтанного рака: 57% мышей nmrHas2 умерли от рака по сравнению с 70% мышей в контрольной группе creER (1e). Эта разница еще больше усилилась в самой старшей возрастной группе. У мышей старше 27 месяцев частота рака составила 83% для мышей creER и 49% для мышей nmrHas2 (1e). Этот фенотип был одинаковым для обоих полов.
У мышей nmrHas2 наблюдалось накопление HA в коже. Для проверки устойчивости мышей nmrHas2 к химически индуцированному кожному опухолеобразованию ученые обрабатывали молодых мышей DMBA/TPA. Через шестнадцать недель после обработки TPA у мышей nmrHas2 образовалось значительно меньше папиллом по сравнению с контрольной группой того же возраста среди самок, самцов и обоих полов вместе взятых (1f–1h). Эти результаты указывают на то, что продукция HMM-HA защищала мышей как от спонтанного, так и от индуцированного рака.
У мышей nmrHas2 наблюдается увеличение продолжительности жизни
Изображение №2
Мыши обоих генотипов имели схожую массу тела на протяжении всей жизни (2a). У мышей nmrHas2 медианная продолжительность жизни увеличилась на 4.4%, а максимальная — на 12.2% (2b). Увеличение продолжительности жизни было различным для каждого пола. В то время как у самок наблюдалось более выраженное увеличение медианной продолжительности жизни на 9%, у самцов наблюдалось более выраженное увеличение максимальной продолжительности жизни на 16%. Кроме того, у мышей nmrHas2 наблюдался более молодой биологический возраст, определенный путем измерения эпигенетического возраста в печени 24-месячных мышей с использованием HorvathMammalMethyl-Chip40. Эпигенетический возраст сравнивали с хронологическим возрастом для количественной оценки ускорения старения. Возраст метилирования у мышей creER был близок к их хронологическому возрасту, тогда как у мышей nmrHas2 наблюдалось ускорение старения примерно на −0.2 года у обоих полов (2c). Этот результат указывает на то, что у старых мышей nmrHas2 биологический возраст значительно моложе, чем их хронологический возраст. Ученые также исследовали уровни метилирования 6553 CpG-сайтов, которые, как было показано ранее, претерпевают изменения метилирования в процессе старения. Наш анализ показал, что из 6553 CpG-сайтов 165 имели дифференциальное метилирование между мышами nmrHas2 и мышами creER. Среди этих сайтов 145 сайтов, которые приобретают метилирование в процессе старения, показали более низкий уровень метилирования у мышей nmrHas2 по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста; и 20 сайтов CpG, теряющих метилирование в процессе старения, показали более высокий уровень метилирования у мышей nmrHas2 по сравнению с контрольной группой того же возраста.
Мыши nmrHas2 имеют улучшенную продолжительность здоровой жизни
Для количественной оценки состояния здоровья ученые использовали «индекс дряхлости мышей», который объединяет 31 параметр, включая массу тела, температуру, состояние шерсти, силу хвата, подвижность, зрение и слух. Показатель индекса дряхлости увеличивался с возрастом как у мышей nmrHas2, так и у мышей creER. Однако у старых мышей nmrHas2 он был существенно ниже, чем у контрольной группы того же возраста (2d).
Для оценки двигательной активности и координации мышей была проведена оценка результатов теста на вращающемся стержне (rotarod performance test). Время до падения значительно сократилось у старых мышей creER по сравнению с молодыми мышами creER. Однако у старых мышей nmrHas2 показатели оставались на уровне молодых мышей (2e). Сила хвата у мышей creER и nmrHas2 снижалась с возрастом, но у старых мышей nmrHas2 показатели оставались лучше, чем у старых мышей creER (2f).
Остеопороз является важным компонентом продолжительности здоровой жизни у самок мышей, при этом плотность связности снижается с возрастом. У старых самок мышей nmrHas2, но не у самцов, наблюдалась более высокая плотность связности в бедренной кости, большеберцовой кости и субхондральной области большеберцовой кости по сравнению с контрольными мышами того же возраста (2g). В совокупности эти результаты показывают, что повышение уровня HMM-HA у мышей улучшает множество параметров продолжительности здоровой жизни.
Анализ экспрессии генов указывает на снижение воспаления у мышей nmrHas2
Изображение №3
В большинстве органов у мышей nmrHas2 наблюдалось меньше изменений транскриптома в процессе старения по сравнению с контрольной группой creER, как у самок, так и у самцов. Это означает, что транскриптом мышей nmrHas2 менее подвержен изменениям в процессе старения (3a–3d). Далее ученые исследовали, имеет ли транскриптом мышей nmrHas2 какие-либо общие черты с изменениями транскриптома, вызванными другими вмешательствами, направленными на продление жизни, такими как рапамицин, ограничение калорий и нокаут рецептора гормона роста. Ученые провели иерархический кластерный анализ, используя данные секвенирования РНК (RNA-seq) печени молодых и старых мышей nmrHas2 с данными экспрессии, опубликованными для других вмешательств. Ученые построили тепловую карту на основе коэффициентов корреляции Пирсона по всем наборам данных.
Примечательно, что транскриптомы ни молодых, ни старых мышей nmrHas2 не показали четкой корреляции с какими-либо данными транскриптома, полученными из печени мышей, подвергнутых другим вмешательствам, направленным на продление жизни. Этот результат может указывать на то, что повышенный уровень HMM-HA создал новую транскриптомную сигнатуру, способствующую продлению жизни. Чтобы проверить, не обусловлен ли наблюдаемый результат шумом, возникающим при использовании всех данных транскриптома, ученые рассчитали корреляцию Спирмена между 400 наиболее значимыми изменениями экспрессии генов, вызванными экспрессией nmrHas2 у старых мышей, и изменениями, связанными со старением и установленными вмешательствами, продлевающими продолжительность жизни. Наблюдались значительные положительные корреляции между транскриптомными профилями мышей nmrHas2 и сигнатурами рапамицина и максимальной продолжительностью жизни мышей, на которую повлияли вмешательства, направленные на продление жизни (3e). С другой стороны, эффект экспрессии nmrHas2 был отрицательно связан с множественными сигнатурами старения и биомаркерами вмешательств, связанных с дефицитом гормона роста.
Наблюдаемые корреляции дополнительно усиливались на уровне обогащенных сигнальных путей, оцененных с помощью анализа обогащения наборов генов (GSEA от gene set enrichment analysis). Таким образом, на функциональном уровне сигнатуры nmrHas2 положительно коррелировали с паттернами максимальной и средней продолжительности жизни, ограничением калорий и рапамицином, а также отрицательно коррелировали со всеми сигнатурами старения. Эффекты продления жизни и замедления старения, вызванные экспрессией nmrHas2, были обусловлены значительным снижением активности сигнальных путей, связанных с интерлейкинами и интерферонами, и повышением активности генов, участвующих в окислительном фосфорилировании, дыхательном электронном транспорте и митохондриальной трансляции. Примечательно, что у мышей с nmrHas2 наблюдалось более сильное снижение воспаления и старения по сравнению с другими исследованными вмешательствами, продлевающими продолжительность жизни. В совокупности эти результаты показывают, что экспрессия nmrHas2 у мышей вызывает как пролонгирующие, так и антивозрастные транскриптомные изменения, некоторые из которых характерны и для других известных методов лечения, в то время как другие, по-видимому, являются уникальными характеристиками модели nmrHas2.
Изображение №4
Путем повторного анализа опубликованных данных транскриптома мышей разного возраста ученые определили характер изменений экспрессии генов в процессе старения. Гены, экспрессия которых повышалась у старых мышей, были определены как набор «старых» генов, а гены, экспрессия которых повышалась у молодых мышей, — как набор «молодых» генов. По сравнению со старыми мышами creER, у которых наблюдалось повышение экспрессии старых наборов генов в печени, у старых мышей nmrHas2 в печени наблюдалось повышение экспрессии молодого набора генов (4a). Хотя в некоторых тканях статистически значимых различий не наблюдалось, тенденция демонстрирует высокую согласованность во всех тканях, которые были секвенированы. Этот результат указывает на то, что ткани старых мышей nmrHas2 сместились в сторону молодого состояния у обоих полов на транскриптомном уровне.
В своем предыдущем сравнительном межвидовом исследовании, где анализировались транскриптомы 26 видов, ученые получили наборы генов, экспрессия которых положительно или отрицательно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни, названные соответственно набором генов pos-MLS и набором генов neg-MLS. Используя эти наборы генов для GSEA, ученые обнаружили, что набор генов pos-MLS повышенно экспрессируется в печени и почках старых мышей nmrHas2 обоих полов. Напротив, набор генов neg-MLS был пониженно экспрессирован в печени и почках старых самцов мышей nmrHas2 и в почках старых самок мышей nmrHas2 (4b). Этот результат предполагает, что трансген nmrHas2 способствует экспрессии генов, способствующих долголетию (генов, которые высоко экспрессируются у долгоживущих видов), и подавляет экспрессию генов, которые более высоко экспрессируются у короткоживущих видов.
Сравнивая гены, экспрессия которых изменялась с возрастом внутри каждого генотипа, ученые обнаружили, что у мышей creER наблюдается более высокая экспрессия генов, участвующих в воспалительной реакции, в печени и селезенке обоих полов, в почках самцов и в белой жировой ткани и мышцах самок (4c, 4d). Этот результат указывает на то, что HMM-HA ослабляет возрастное воспаление в различных тканях.
Более того, были проанализированы дифференциально экспрессируемые гены (DEG от differentially expressed gene) между двумя генотипами мышей одного возраста. Экспрессия nmrHas2 оказывала очень незначительное влияние на общий транскриптом молодых мышей, и между молодыми мышами nmrHas2 и creER наблюдалось очень мало DEG (3b, 3c). Для органов старых мышей была выбрана печень, в которой наблюдалось наибольшее количество DEG между мышами nmrHas2 и creER, для анализа обогащения терминов онтологии генов (GO от Gene Ontology). Результаты показали, что в печени как самок, так и самцов nmrHas2 наблюдалось снижение экспрессии генов, связанных с воспалением, и повышение экспрессии генов, участвующих в нормальных функциях печени, таких как метаболизм питательных веществ. Этот результат указывает на то, что в печени старых мышей nmrHas2 наблюдалось снижение воспаления и лучшее сохранение функций по сравнению с контрольной группой (4e, 4f). В целом, эти результаты демонстрируют, что у мышей nmrHas2 наблюдается снижение возрастного воспаления.
Гиалуроновая кислота снижает воспаление и окислительный стресс
Изображение №5
Анализ 36 цитокинов и хемокинов в плазме мышей показал повышение уровня нескольких целевых показателей у самцов, однако эта тенденция не достигла статистической значимости из-за высокой индивидуальной изменчивости. У самок мышей почти все уровни цитокинов и хемокинов повышались с возрастом, что согласуется с влиянием половых гормонов на иммунитет в процессе старения. Примечательно, что большинство провоспалительных цитокинов и хемокинов были ниже у старых мышей nmrHas2 по сравнению с контрольной группой того же возраста. Различия в уровнях провоспалительных цитокинов IL-12p40, MIP1α и MIP1β, а также хемокина CCL7 достигли статистической значимости (5a). В совокупности данные транскриптома и цитокинов показывают, что сверхэкспрессия nmrHas2 ослабляет воспалительное старение у мышей.
Молекулы HMM-HA оказывают противовоспалительное и иммунорегуляторное действие. Сообщалось, что HMM-HA подавляет классическую провоспалительную активацию макрофагов M1, но способствует альтернативной противовоспалительной активации макрофагов M2. Ученые выделили макрофаги костного мозга (BMDM от bone-marrow-derived macrophage) из молодых мышей creER и nmrHas2 и культивировали их in vitro. Макрофаги самцов мышей nmrHas2 показали шестикратное увеличение экспрессии мРНК panHas2 по сравнению с макрофагами самцов мышей creER (5b).
Для проверки активации макрофагов ученые обработали BMDM липополисахаридом Escherichia coli (LPS). Уровень Has2 снизился после обработки LPS, но оставался значительно выше для макрофагов nmrHas2, выделенных из самцов мышей. Уровень двух основных HAase, HYAL1 и HYAL2, также снизился после обработки LPS. Макрофаги nmrHas2 от самцов мышей продуцировали значительно более низкие уровни провоспалительных белков Il1b и Il6 (5c, 5d) по сравнению с макрофагами creER. Tnf также показал более низкие уровни в клетках nmrHas2, но этот эффект не достиг статистической значимости (5e). Примечательно, что макрофаги nmrHas2 самцов продуцировали более высокие уровни противовоспалительных белков Il10 и Arg1 (кодирующего аргиназу 1) после воздействия LPS (5f, 5g).
Чтобы проверить, обусловлен ли противовоспалительный эффект увеличением HMM-HA, а не неизвестной функцией nmrHas2, ученые создали линии макрофагов Raw264.7, сверхэкспрессирующие либо мышиный Has2, либо nmrHas2 под контролем одного и того же промотора CAG, и подвергли их воздействию LPS. Макрофаги, экспрессирующие любую форму HAS2, демонстрировали противовоспалительный эффект, аналогичный тому, который наблюдался в первичных макрофагах. Это подразумевает, что противовоспалительный эффект возник в результате продукции HMM-HA.
У макрофагов самок мышей nmrHas2 уровень HAS2 был ниже по сравнению с макрофагами самцов мышей nmrHas2. После обработки LPS уровень nmrHas2 в макрофагах самок nmrHas2 снизился до того же уровня, что и в макрофагах самок creER. В результате у самок мышей не наблюдалось различий в экспрессии цитокинов после воздействия LPS. Стимуляция LPS вызывала аналогичные изменения HAS2 и гиалуронидазы (HAase) как в костномозговых макрофагах (BMDM), так и в линиях макрофагов. Повышение уровня HA после воздействия LPS можно объяснить снижением экспрессии гиалуронидазы (HYAL). Более того, в среде, обработанной LPS и полученной из макрофагов с гиперэкспрессией HAS2, наблюдалось существенное накопление HMM-HA. Следовательно, накопление HMM-HA, продуцируемого HAS2 в процессе активации макрофагов, вероятно, объясняет противовоспалительный эффект.
Для проверки этого эффекта in vivo молодым мышам внутрибрюшинно вводили низкую дозу LPS. У самцов наблюдалась более сильная реакция по сравнению с самками, о чем свидетельствует более высокий уровень TNF в плазме через 4 часа после введения (5h). В соответствии с результатами in vitro, у самцов и самок мышей nmrHas2 наблюдалось снижение уровня TNF в плазме через 4 часа после инъекции LPS (5h). У самок мышей nmrHas2 уровень TNF в плазме был ниже через 24 часа после инъекции. Кроме того, у самцов и самок мышей nmrHas2 через 4 часа после введения LPS в плазме продуцировалось меньше IL-6 (5i). Наблюдалось снижение воспаления в различных тканях у самок мышей nmrHas2 через 24 часа после инъекции. В печени, селезенке и почках самок мышей nmrHas2 наблюдались значительно более низкие уровни мРНК провоспалительных белков Il1b и Tnf, но аналогичные уровни мРНК Il6. Эти результаты указывают на то, что HMM-HA подавляет провоспалительную реакцию мышей nmrHas2 как in vitro, так и in vivo, способствуя снижению воспаления у старых мышей nmrHas2.
HMM-HA защищает клетки от окислительного стресса. Первичные фибробласты от мышей nmrHas2 продуцировали больше гиалуронана. Соответственно, клетки nmrHas2 показали более высокую выживаемость после обработки H2O2, что указывает на защитный эффект HMM-HA против окислительного стресса (5j). Чтобы проверить, что защитный эффект обеспечивается HMM-HA, а не другой функцией гена nmrHas2, ученые создали линию фибробластных клеток с гиперэкспрессией мышиного Has2. Гиперэкспрессия мышиного Has2 также привела к увеличению продукции HMM-HA, аналогично nmrHas2, и также продемонстрировала аналогичный защитный эффект против окислительного стресса. Поскольку окислительный стресс связан с воспалением, предполагается, что существует дополнительный путь, посредством которого HMM-HA противодействует воспалению, снижая окислительный стресс.
HMM-HA сохраняет здоровье кишечника в процессе старения
Изображение №6
Нарушение кишечного барьера у пожилых людей способствует хроническому воспалению в процессе старения и развитию возрастных заболеваний. Ученые сравнили функцию кишечного барьера у мышей nmrHas2 и контрольных мышей. Проницаемость кишечника увеличивалась с возрастом у мышей creER, что было измерено по переносу сигнала FITC-декстрана из кишечника в кровь. Примечательно, что проницаемость кишечника оставалась неизменной у старых и молодых мышей nmrHas2 (6a). Транскриптомный анализ тонкого кишечника молодых и старых мышей показал, что транскриптом мышей nmrHas2 смещен в сторону более молодого состояния (6b), при этом воспаление в процессе старения снижается у мышей nmrHas2 обоих полов (6c).
Кишечный эпителий способствует поддержанию барьерной функции кишечника. Потеря функциональных эпителиальных клеток приводит к нарушению целостности кишечника. Слизистый слой, выделяемый бокаловидными клетками, обеспечивает физический барьер, предотвращающий взаимодействие между кишечными бактериями и эпителиальными клетками кишечника. Примечательно, что как у молодых, так и у старых мышей nmrHas2 в тонком и толстом кишечнике было больше бокаловидных клеток по сравнению с контрольными мышами creER того же возраста (6e–6h). Клетки Панета выделяют антибактериальные пептиды, которые обеспечивают химический барьер в тонком кишечнике. Количество клеток Панета увеличивалось с возрастом как у мышей nmrHas2, так и у мышей creER, что является адаптивным ответом на возрастной дисбиоз кишечника. Интересно, что у молодых мышей nmrHas2 было больше клеток Панета по сравнению с молодыми контрольными мышами, и наблюдалось меньшее относительное увеличение количества клеток Панета с возрастом (6i, 6j). Меньшее возрастное увеличение числа клеток Панета у мышей nmrHas2 может быть связано с улучшением состояния кишечника.
Изображение №7
Кишечные стволовые клетки (ISC от intestinal stem cell), расположенные в криптах, дают начало бокаловидным клеткам, клеткам Панета и абсорбтивным энтероцитам. Потеря функциональных ISC в процессе старения является важным фактором, способствующим развитию возрастного дисбиоза кишечника. У мышей nmrHas2 и контрольных мышей количество ISC было одинаковым в молодом и пожилом возрасте (7a, 7b). Однако наблюдалась более высокая экспрессия генов, связанных с WNT- и Notch-путями, в кишечнике старых мышей nmrHas2, что указывает на лучшее сохранение стволовых клеток. В соответствии с этим, крипты старых мышей creER образовывали значительно меньше органоидов по сравнению с криптами молодых мышей creER и nmrHas2. Примечательно, что крипты, выделенные из мышей nmrHas2, демонстрировали сильную экспрессию Has2 (7c), и способность этих крипт к образованию органоидов не снижалась с возрастом (7d, 7e). Чтобы проверить, обусловлено ли улучшение стволовых свойств стволовых клеток кишечника у мышей nmrHas2 гиалуронаном, ученіе добавили HMM-HA или LMM-HA в матригель, используемый для культивирования органоидов. Добавление HMM-HA оказалось достаточным для реактивации стволовых клеток кишечника у старых мышей creER и привело к увеличению количества органоидов (7e, 7f). Этот результат указывает на то, что HMM-HA, продуцируемый nmrHas2, помогает поддерживать стволовые свойства стволовых клеток кишечника в процессе старения.
Кишечный микробиом претерпевает изменения в процессе старения, и дисбиоз кишечника может дополнительно способствовать системному воспалению. Ученые сравнили микробный состав у мышей nmrHas2 в возрасте 7 и 24 месяцев и контрольных мышей. На уровне филумов операционные таксономические единицы (OTU от operational taxonomic unit) показали, что как у молодых, так и у старых мышей nmrHas2 наблюдалось увеличение уровня Bacteroidetes и снижение уровня Firmicutes по сравнению с контрольными мышами того же возраста. Однако статистически значимые различия были достигнуты только в старых группах. Было показано, что снижение соотношения Bacteroidetes к Firmicutes коррелирует с дисбиозом кишечника при гипертонии и метаболических расстройствах. На уровне семейств Deferribacteraceae, Streptococcaceae и Lachnospiraceae, которые, как известно, положительно коррелируют с воспалением, показали более высокую численность у старых мышей creER. Семейство Muribaculaceae, связанное с долголетием Spalax leucodon, было обнаружено в более высоких концентрациях у старых мышей nmrHas2. В совокупности результаты показывают, что у старых мышей nmrHas2 улучшилось состояние кишечника, что способствует снижению возрастного воспаления.
Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых.
Эпилог
В рассмотренном нами сегодня труде ученые провели удивительный эксперимент, в ходе которого пересадили «ген долголетия» голого землекопа лабораторным мышам.
Голые землекопы, несмотря на свой эксцентричный вид, являются родственниками мышей. Однако, в отличие от мышей, живущих около 3 лет, землекопы могут прожить до 40 лет. При этом они крайне редко болеют раком, а также обладают невероятной устойчивостью к заболеваниям, проявляющимся в процессе старения.
Авторы исследования показали, что долголетие, как продукт генетических особенностей, может быть перенесен из одного вида в другой. Перенеся ген, связанный с необычно высоким уровнем высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (HMW-HA) у голых землекопов, ученым удалось улучшить здоровье и немного продлить продолжительность жизни мышей. Генетически модифицированные мыши жили более здоровой жизнью и имели приблизительно на 4.4% большую среднюю продолжительность жизни по сравнению с обычными мышами.
Помимо долголетия землекопы обладают повышенной стойкостью к возрастным заболеваниям, включая нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, артрит и рак. Одним из основных источников такой способности ученые считают высокомолекулярную гиалуроновую кислоту (HMW-HA). У голых землекопов её примерно в десять раз больше, чем у мышей и людей. В более ранних работах исследователи обнаружили, что при удалении HMW-HA из клеток голых землекопов эти клетки становились более склонны к образованию опухолей.
Это открытие подняло важный вопрос. Если HMW-HA помогает голым землекопам противостоять раку и возрастным повреждениям, может ли тот же механизм работать у другого животного? Чтобы проверить эту идею, ученые создали мышей, несущих версию гена гиалуронансинтазы 2, характерную для голых землекопов. Этот ген помогает производить белок, который вырабатывает HMW-HA. У всех млекопитающих есть вариант гиалуронансинтазы 2, но вариант у голого землекопа, по-видимому, особенно активен. Он стимулирует более сильную экспрессию гена, что приводит к увеличению выработки защитной молекулы.
У модифицированных мышей наблюдался более высокий уровень гиалуронана в нескольких тканях. Они также продемонстрировали более сильную защиту от спонтанных опухолей и химически индуцированного рака кожи. Эффекты не ограничивались устойчивостью к раку. Мыши, несущие ген голого землекопа, в целом оставались более здоровыми, жили дольше обычных мышей, имели меньше воспаления в различных тканях по мере старения и поддерживали лучшее здоровье кишечника. Поскольку хроническое воспаление является одной из основных биологических особенностей старения, снижение воспаления было особенно важным. Исследователи полагают, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота может частично действовать за счет прямого воздействия на иммунную систему, хотя для точного объяснения того, как именно она обеспечивает столь широкий спектр преимуществ, необходимы дополнительные исследования.
Увеличение средней продолжительности жизни составило около 4.4%, что является скромным показателем. Но более важное значение имеет то, что механизм долголетия, заимствованный у одного млекопитающего, был успешно перенесен на другое. Это делает данное открытие чем-то большим, чем просто исследование одного гена на мышах. Оно подтверждает идею о том, что долгоживущие виды в природе могут содержать биологические инструменты, которые можно изучать, адаптировать и, возможно, использовать для улучшения здоровья других животных.
Немного рекламы
Спасибо, что остаетесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).
Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?