Actualizado Viernes, 14 marzo 2025 - 00:05

Lo hemos visto muchas veces en el mundo del espectáculo. La historia de ese actor secundario que tras años haciendo papeles menores consigue por fin un rol de protagonista con el que desarrolla todo su potencial. Después de años a la sombra de otros, finalmente se reconoce su talento y triunfa.

Algo similar a ese fenómeno frecuente en las tablas del teatro o el cine está ocurriendo también en el terreno de la bioquímica. Tras años relegado a un segundo plano, eclipsado por el esplendor de su hermano mayor el ADN, el ARN está ganando protagonismo en la investigación científica, aupado por su gran versatilidad y potencial terapéutico.

Lo constata con orgullo el bioquímico estadounidense Thomas R. Cech (Chicago, 1947), uno de los primeros que se dio cuenta de que esta molécula no era un simple mensajero del código genético almacenado en el ADN. En 1989 recibió el Premio Nobel de Química junto a su colega Sidney Altman por descubrir que el ARN también tiene propiedades catalizadoras, lo que rompió un dogma preestablecido y abrió los ojos a la ciencia sobre la miríada de posibilidades que se podían explorar de la mano de esa diminuta molécula.

«El ADN dominó la investigación biológica en el pasado, pero el ARN ya se ha convertido claramente en el centro de atención del futuro», subraya Cech, quien recuerda que en los últimos 25 años, los avances relacionados con el ARN han dado lugar a 11 premios Nobel y se ha cuadruplicado el número de artículos publicados en revistas científicas sobre el tema. Hoy en día, subraya, hay más de 400 fármacos basados en el ARN en alguna fase de desarrollo y cada año se invierte más en las empresas que están explorando las fronteras de la investigación en este campo.

«Ya se empieza a decir que el siglo XXI es la era del ARN, y a este siglo aún le queda mucho camino por recorrer», reflexiona Cech, que acaba de publicar en España El Catalizador (Ariel), una obra que repasa cómo el ARN «pasó de ser un tema misterioso que interesaba sobre todo a los bioquímicos a convertirse en un asunto de primer orden que está configurando el futuro de la ciencia y la medicina».

En su libro dice que el ARN se ha considerado durante largo tiempo «la corista bioquímica que trabajaba a la sombra de la diva, el ADN».

Bueno, por supuesto el ADN tiene el original, la copia maestra de nuestra información genética y la almacena. Puede usarse para trazar tu historia familiar, para identificar enfermedades hereditarias o incluso para resolver crímenes, gracias a las evidencias genéticas. Todo el mundo lo conoce. Lo tenemos tan incorporado que la gente usa la expresión «está en mi ADN» para decir que algo es esencial para ellos, ya sea que les encantan los aguacates o viajar por el mundo. El ADN es muy famoso y eso es fantástico. Al ARN, en cambio, no se le ha prestado atención durante mucho tiempo.

¿Por qué ha estado a la sombra?

Porque se creía que era un simple mensajero que se encargaba de transportar la información desde el ADN para fabricar las proteínas. Vamos, que tenía una función importante pero quizá no tan interesante como el ADN. Pero, la realidad, como se ha ido descubriendo, es que es mucho más que eso. El ARN puede almacenar información, igual que el ADN, pero también puede actuar como enzima, cortando y empalmando otras moléculas de ARN. Además, mantiene activas las células madre, previene el proceso de envejecimiento añadiendo ADN en los extremos de nuestros cromosomas, es clave en técnicas como CRISPR, que permiten la edición genética, y en otras terapias médicas... y algunos científicos creen que esconde el secreto del origen de la vida en nuestro planeta. Tiene un enorme potencial. Decidí escribir el libro porque creo que el ARN ha sido un gran desconocido que solo ha adquirido un poco de reconocimiento por parte del gran público tras el desarrollo de las vacunas basadas en tecnología de ARN mensajero para el Covid-19 que llevaron a cabo BioNTech y Moderna.

¿Esas vacunas pudieron desarrollarse en un tiempo récord por todo el trabajo que se había hecho previamente?

Así es. Una de las razones que generaban cierto nerviosismo en las personas no científicas con estas vacunas es que parecía que se habían desarrollado muy rápido, casi como si hubieran aparecido de la noche a la mañana. Pero no es así: la base, los trabajos previos para la fundación de estas vacunas han estado fundamentándose durante décadas. Y precisamente fue ese trabajo anterior lo que permitió que las vacunas se consiguieran de una forma rápida cuando llegó la pandemia. Yo suelo comparar estas vacunas con un rompecabezas. No digo que lo que hicieron BioNTech y Moderna fuera trivial ni mucho menos. Fue impresionante su labor. Pero ya tenían las piezas del puzle, su reto era resolverlo. No tuvieron que diseñar ni crear cada una de esas piezas. Ya estaban sobre la mesa gracias al gran trabajo que se había hecho previamente. Ellos consiguieron ensamblarlas y que todo encajara. Y fue una bendición en ese momento.

¿Cree que esa misma tecnología podrá ser útil para resolver otras amenazas biosanitarias en el futuro?

Absolutamente. Ya se están desarrollando, en primer lugar, vacunas frente a la gripe, que es una infección que sigue causando muchos problemas. La realidad es que las vacunas actuales son mejorables. A día de hoy lleva tiempo fabricarlas y seguimos sin ser muy buenos en pronosticar qué subtipo provocará la epidemia del año siguiente, por lo que a veces la eficacia no supera el 40%, lo que obviamente es mejor que no tener nada pero no es lo óptimo. Las vacunas basadas en ARN mensajero, en cambio, pueden desarrollarse de forma tan rápida que no es necesario pronosticar cuál será la cepa causante de la epidemia. Se puede esperar más tiempo y crear una vacuna específica contra la nueva variante. Por tanto, la esperanza es que en los próximos años tengamos vacunas contra la gripe mucho más rápidas y efectivas. Y ese es solo uno de los usos de la tecnología de ARN mensajero. Otro de los desarrollos que se está llevando a cabo tiene que ver con su utilización contra el cáncer, lo que está mostrando muy buenos resultados en los primeros ensayos clínicos. No sabemos aún si tendrá éxito, pero tiene buena pinta. Soy bastante optimista sobre lo que puede aportar.

Aparte de la tecnología de ARN mensajero, ¿qué otros desarrollos relacionadas con el ARN cree que tienen un mayor potencial para el futuro de la Medicina?

Hay muchísimos. En mi opinión uno de los más interesantes es el denominado ARN pequeño de interferencia, que es mucho más pequeño que el ARN mensajero y no se encarga de crear proteínas en tu cuerpo. Este ARN artificial es capaz de desactivar genes, puede regular su actividad. Por tanto, pueden usarse contra algunas enfermedades porque puede dirigirse a inactivar un ARN mensajero diana. Esta es una de las líneas que más evidencia está mostrando de su potencial. Se ha empleado para tratar enfermedades genéticas raras pero devastadoras y se está explorando su capacidad en enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer o la ELA. Otro tratamiento para mí muy prometedor es el que se denomina terapia antisentido. Lo sé, tiene un nombre que no ayuda. ¿Quién apostaría por una terapia que anuncia que no tiene sentido? Pero es solo el término científico para un tratamiento muy interesante. Y se escogió ese nombre porque lo que hace es utilizar la secuencia opuesta a un ARN, para cambiar su sentido.

Se aprecia el entusiasmo de Cech, sentado en el despacho de su casa en Colorado (EEUU), a través de la pantalla. Cierra un poco los ojos cuando sonríe y derrocha emoción hablando de un tema que le sigue apasionando décadas después de sus primeros experimentos. Reflexiona unos instantes antes de continuar con sus enseñanzas. «El ARN antisentido puede emplearse para manipular la expresión génica», aclara. Es decir, es capaz de bloquear la producción de una determinada proteína introduciendo un ARN complementario al ARN mensajero encargado de transportar la información necesaria para la fabricación de esa proteína. Al emparejarse con esa cadena, el ARN antisentido impide que la información llegue y se cortocircuita la síntesis.

«Ya se usa de forma limitada para combatir enfermedades como la atrofia muscular espinal, que es una enfermedad neurológica infantil terrible en la que los niños apenas pueden sostener sus cabezas. El trastorno no les permite llevar una vida normal y muchos mueren siendo muy pequeños. Pero ahora hay una terapia antisentido que está suponiendo un cambio absoluto para estos niños», señala Cech, quien hace hincapié en cómo la ciencia está encontrando formas de usar «ARN contra ARN». «Gracias al ingenio humano, hemos sido capaces de utilizar la genialidad del ARN contra sí mismo», subraya. Y esto es solo la punta del iceberg, asegura el científico, quien augura un «futuro brillante» para la ciencia del ARN.

"La investigación básica es importantísima. Todos los grandes descubrimientos se han producido gracias a trabajos previos realizados a un nivel muy fundamental"

Antes de ser un apasionado de esta molécula, Cech fue un fiel amante del ADN, aunque su interés por la ciencia, reconoce, empezó muy lejos de la Biología. Desde niño quiso ser investigador, pero el camino hasta que encontró su verdadera vocación no fue recto. «Cambié varias veces mi campo de estudio cuando era estudiante», recuerda.

«Pasé de la Geología a la Astrofísica, luego a la Química y finalmente a la Biología. Por eso mi consejo a quienes están empezando, desde mi propia experiencia, es que si no sienten pasión sobre una determinada área de la ciencia, si realmente no les encanta la materia en la que están trabajando quizás sea el momento de cambiar. No tienen que dejarlo. No significa que deban abandonar la ciencia, pero sí les aconsejaría que busquen un área que les entusiasme, que les haga querer ir al laboratorio cada día. Porque la ciencia es dura. Hay muchos días que te desaniman. Y si no estás realmente emocionado con lo que haces no es ahí donde tienes que estar», remarca. Y sonríe de nuevo. A sus 78 años él sigue yendo a diario a su laboratorio en la Universidad de Colorado, en la ciudad de Boulder.

¿Cree que las terapias basadas en el ARN superarán a las que se fundamentan en la manipulación del ADN?

Bueno, estas terapias tienen la ventaja de que funcionan a nivel del ARN, sin alterar los genes humanos. Poder resolver una enfermedad sin alterar el ADN puede aportar una ventaja desde el punto de vista de la seguridad. De cualquier forma, el ARN también es clave como guía en la tecnología CRISPR, que se ha transformado en una herramienta para editar el genoma de cualquier especie, incluida la humana, con una rapidez y especificidad nunca antes imaginadas. Y es el ARN quien está catalizando esa revolución.

¿Esta tecnología CRISPR se usará en el futuro para cosas que todavía no somos capaces ni de imaginar?

A día de hoy ya se usa para tratar enfermedades como la enfermedad de células falciformes, un trastorno genético que hace que los glóbulos rojos de quienes la padecen adquieran una extraña forma de hoz, lo que provoca que se atasquen en los vasos sanguíneos y genera unas crisis muy dolorosas e incapacitantes, además de distintas lesiones. Este uso ya es una realidad y creo que en el futuro se podrán abordar distintas enfermedades raras con esta estrategia de edición genética en la que el ARN es fundamental porque actúa como guía. Es el ARN el que encuentra la parte del ADN que hay que editar y, de hecho, es lo que proporciona a la herramienta su extraordinaria especificidad. Si somos capaces de averiguar cómo hacer llegar esta maquinaria al tipo exacto de células que necesita editarse en cada tipo de enfermedad, se podrá abordar un gran número de trastornos. Pero, además, esta tecnología también podría usarse para otros usos más allá de la Medicina. En el libro hablo de su posible utilidad para afrontar la crisis climática, por ejemplo haciendo que las plantas de cultivo puedan ser más resistentes a fenómenos como el calor o la sequía.

"La ciencia del ARN es como un equipo de rugby. Todos nos pasamos el balón para conseguir marcar un ensayo"

En el libro subraya varias veces lo fundamental que es apostar por la ciencia básica. ¿Por qué cree que es tan importante la ciencia que no tiene un fin tangible más allá de resolver una cuestión sin respuesta?

Su importancia está absolutamente demostrada. Hay muchísimas evidencias que prueban que todos los grandes descubrimientos se han producido gracias a trabajos previos realizados a un nivel muy fundamental. La historia del ARN demuestra que muchas de nuestras terapias más prometedoras han surgido de investigaciones impulsadas únicamente por la curiosidad científica. Le pondré algunos ejemplos. La tecnología CRISPR de la que hemos hablado, que hoy se usa para tratar enfermedades y por la que Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier recibieron el premio Nobel, es hoy una realidad porque el mecanismo que lo permite se descubrió en bacterias. [Se refiere a las investigaciones del español Francisco Martínez Mojica, cuyos descubrimientos sobre el sistema defensivo que utilizan algunas bacterias para hacer frente a los virus fueron clave para el desarrollo posterior de las tijeras CRISPR. De hecho, el propio Mojica acuñó el acrónimo que hoy se utiliza como verbo en cualquier laboratorio]. Hay muchísimos ejemplos.

Dígame...

Otro llamativo es el de los microARN, que tienen un gran potencial terapéutico. En 1993, los investigadores Victor Ambros y Gary Ruvkin identificaron en unos gusanos minúsculos, denominados Caenorhabditis elegans, la existencia de este ARN que desempeñaban un papel importante en el proceso de desarrollo, desactivando la producción de varias proteínas en etapas críticas del proceso. En mi laboratorio trabajamos con una criatura que vive en los estanques, Tetrahymena thermophila, gracias a la que descubrimos la ribozima. La ciencia básica es fundamental, pero lamentablemente las entidades que financian nuestros proyectos están reduciendo su apoyo a este tipo de investigación. En mi opinión es posible abordar al mismo tiempo enfermedades específicas y las cuestiones fundamentales que plantea la ciencia básica. Debemos hacerlo con la humildad necesaria para reconocer que el próximo gran avance médico podría proceder de una fuente poco probable.

¿Cree que todavía hay muchos tesoros escondidos en lo que usted llama «materia oscura» del ARN esperando a ser encontrados?

Sí, lo creo. Creo que tenemos en nuestra mano la oportunidad de quitar el velo que todavía recubre esta materia oscura del genoma para descubrir funciones que todavía desconocemos. Es lo que estamos tratando de hacer en mi laboratorio y en otros centros ahora mismo, aunque tengo que decir que es un asunto controvertido. Se considera que tres cuartas partes del genoma son materia oscura. Durante décadas se creyó que este volumen era ADN basura, porque su función era invisible para nosotros. En este tiempo hemos descubierto funciones que desconocíamos. De hecho, sabemos que hay bastante ARN no codificante que lleva a cabo funciones críticas en nuestros organismos. Un ejemplo es lo que pasa con la telomerasa, la llamada enzima de la inmortalidad, en la que el ARN cumple un papel clave y que es fundamental para la salud de las células madre, aunque cumple un papel importante también en el cáncer. Una de las científicas que más ha aportado a su conocimiento es precisamente la española María Blasco. Yo creo que hay más funciones que todavía desconocemos. Otros investigadores, en cambio, piensan que la ARN polimerasa, la enzima que sintetiza el ARN a partir del ADN, a veces produce ARN basura a partir de ADN basura. Pero, como científico, yo siempre intento mantener la mente muy abierta y tener siempre presente que al menos parte de esta materia oscura puede ser funcional y estar implicada en la regulación de partes del ADN que se usan en algunos tipos de célula en particular.

¿A qué se refiere?

Lo fascinante del genoma es que en una célula cerebral, en una de la piel o en una del corazón hay el mismo ADN. El genoma es el mismo en todas las células. Pero, obviamente, los genes que se usan en una u otra son diferentes. ¿Cómo se consigue esto? ¿Cómo se regula qué genes se encienden y cuáles se apagan en cada momento? Hay cada vez más evidencias de que esta materia oscura es clave a la hora de decidir qué tiene que estar activo, aunque todavía no sabemos bien cómo lo logra.

Tiene experiencia en romper dogmas. En los 80 demostró la existencia de las ribozimas y que no todas las enzimas deben ser proteínas, como se creía. Quizás este sea otro dogma que deba romper.

Bueno, tengo muchos colegas en todo el mundo y todos estamos comprometidos en la tarea de resolver este misterio. Desde luego vamos a trabajar juntos en ello. Siempre digo que una de las grandezas de la ciencia actual del ARN es que la mayoría de los descubrimientos se deben a la colaboración entre distintos profesionales que constantemente se pasan el balón los unos a los otros, como si fuéramos un equipo de rugby. Como pasa en estos partidos, a veces el juego se vuelve un poco caótico, los jugadores se amontonan y el balón parece perdido. Pero al final entre todos lo empujamos más allá de la línea de ensayo.

¿Cómo fue el momento en que le llamaron para comunicarle que había ganado el Premio Nobel de Química?

Estaba en Boston, precisamente recogiendo un premio que me habían dado en la Universidad de Harvard junto a mi colega y amiga Joan Steitz. Compartíamos el premio, el Warren Triennial Prize y en el discurso de entrega mencionaron que muchos de quienes recibían el galardón eran también premiados con el Nobel en los 10 años siguientes. Ocho horas más tarde, cuando todavía estaba en Boston, recibí la llamada de Estocolmo que decía que me concedían el Premio Nobel en Química junto a Sidney Altman. Fue increíble, no tuve que esperar 10 años. Ni siquiera un día. Fue maravilloso.