소아암 치료를 방해하는 유전자를 국내 연구진이 찾았다.

UNIST는 김홍태 생명과학과 교수 연구팀이 유건희 삼성서울병원 교수 및 김윤학 부산대 의과대학 교수 연구팀과 공동으로 ‘ZNF184’ 유전자가 암세포 DNA 복구 시스템을 마비시켜 질병을 악화시킨다는 사실을 규명했다고 17일 밝혔다.

이번 결과는 급성림프모구백혈병 환자의 유전체 데이터를 분석해 얻었다.

급성림프모구백혈병은 미성숙 림프구가 급증하는 혈액암이다. 치료를 하더라도, 일부에서 재발이나 항암제 내성 발생이 보고되고 있다.

연구팀은 'ZNF184' 단백질이 손상된 DNA 이중가닥 복구를 방해하는 것을 확인했다.

인체 세포는 DNA 두 가닥이 끊어지면(DSB) 고정밀 복구 시스템인 ‘상동 재조합(HR)’을 가동한다. 그러나 'ZNF184'유전자가 과발현된 백혈병 세포에서는 이 유전자가 손상 부위로 빠르게 이동해 복구 핵심 인자인 ‘BRCA1’ 복합체 접근을 원천 차단한다.

나아가 염색질 조절 인자인 'TRIM28'과의 직접적인 상호작용을 통해 세포 내 전반적인 염색질 구조 다이나믹스를 교란함으로써 결과적으로 암세포 내에 치료 불능 DNA를 누적시키고, 이는 환자 생존율 저하(불량한 예후)로 이어진다는 상세 메커니즘을 연구팀이 규명했다. 

DNA는 세포핵 안에서 실처럼 풀려 있는 것이 아니라, 히스톤 단백질에 감긴 염색질 형태로 빽빽하게 접혀 있다. 손상된 DNA를 고치려면 복구 단백질이 들어갈 수 있도록 손상 부위 주변의 염색질이 잠시 느슨해지고, 복구가 끝난 뒤에는 다시 정리돼야 한다.

DNA가 ‘잠긴 문’처럼 너무 단단히 감겨 있거나, 반대로 제때 정리되지 않으면 복구 단백질이 정확한 위치에서 일하기 어려운데, 'ZNF184' 단백질은 염색체 조절 단백질인 'TRIM28'과 직접 결합해 이 과정을 방해하는 것으로 나타난 것이다.

연구팀이 실제 환자 유전체 데이터를 분석한 결과, 'ZNF184' 과발현 환자군은 전체 생존율도 낮았다. 처음 진단을 받았을 때는 'ZNF184' 발현량이 매우 높았다가 치료를 통해 암세포가 사라진 ‘임상적 관해’ 상태가 되면 급격히 낮아졌다. 또 암이 ‘재발’하면 다시 발현량이 치솟았다.

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연구팀은 "ZNF184 과발현 특성을 역이용하면 암세포만 골라 죽일 수 있는 합성치사 전략을 쓸 수 있다"고 설명했다. 합성치사는 하나의 약점만 있을 때는 세포가 살아남지만, 두 가지 약점이 동시에 겹치면 세포가 버티지 못하고 죽는 현상이다.

연구 결과는 옥스퍼드대 출판부가 발행하는 국제학술지 ‘뉴클레익 애시드 리서치’에 지난 10일 출판됐다.