文章标题： Spatially resolved multi-omics of human metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
中文标题： 揭秘肝病：多组学与空间生物学如何重塑肝脏微环境
关键词： MASLD、空间多组学、脂质相关巨噬细胞、MITF、肝纤维化
摘要总结：
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球慢性肝病的主要原因，其病理生理机制复杂且空间异质性显著。这篇文章通过对61例人类肝脏样本（包括对照组、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASL）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））进行前所未有的单细胞和空间多组学（转录组学与代谢组学）深度分析，构建了首个人类MASLD高分辨率空间多组学图谱，旨在全面解析该疾病在细胞、分子和空间层面的复杂发病机制。

研究团队发现，小眼畸形相关转录因子（MITF）是脂质相关巨噬细胞（LAMs）脂质处理能力的关键调控因子，其活性在MASH患者的LAMs中显著升高，并与肝脏脂肪变性严重程度相关。进一步研究揭示，LAMs通过分泌肝细胞生长因子（HGF）发挥肝脏保护作用，促进肝细胞增殖并减少凋亡，这对于理解LAMs在MASLD进展中的多功能角色具有重要意义。无偏空间转录组解卷积技术描绘了晚期MASH中富集的纤维化相关基因程序，并结合细胞定位分析，揭示了纤维化区域内中央静脉内皮细胞与肝星状细胞之间存在促纤维化串扰，为肝纤维化的靶向治疗提供了潜在方向。此外，基于质谱成像的空间代谢组学分析显示，MASLD特异性磷脂积累，可能与LAMs中脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）介导的磷脂代谢有关，揭示了疾病特异性代谢改变与细胞功能之间的联系，Lp-PLA2的MITF依赖性表达可能赋予LAMs铁死亡抵抗能力，从而维持其脂质代谢能力。

这项研究不仅提供了MASLD多组学细胞和分子图谱，还通过细胞间通讯分析揭示了MASLD进展中的信号动态，并提出了LAMs可能通过HGF-MET轴发挥肝脏保护作用。这些跨模态、高分辨率的数据共同构建了一个全面的MASLD细胞和分子图谱，为未来的机制研究和治疗干预提供了宝贵的资源，并为MASLD的诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点，对于深入理解MASLD的病理生理学和开发新型疗法具有重要意义。

文章的亮点：

• 首次构建了人类MASLD高分辨率空间多组学图谱，整合了单细胞和空间转录组学及代谢组学数据。
• 识别出MITF是脂质相关巨噬细胞（LAMs）脂质处理的关键调控因子，其活性与MASH严重程度相关。
• 揭示LAMs通过分泌肝细胞生长因子（HGF）发挥肝脏保护作用，促进肝细胞增殖并抑制凋亡。
• 描绘晚期MASH中纤维化相关基因程序的空间分布，揭示中央静脉内皮细胞与肝星状细胞的促纤维化串扰。
• 发现MASLD特异性磷脂积累，并与LAMs中Lp-PLA2介导的磷脂代谢相关联，提示Lp-PLA2可能赋予LAMs铁死亡抵抗能力。

文章的局限：

• 空间多模态分析（SMA）流程尚未应用于所有空间分辨多组学数据集，因精确对齐需要高组织学相似性和耗时的人工选择。
• 长链脂肪酸磷脂与Lp-PLA2介导的LAMs驱动磷脂代谢之间的关系仍需进一步阐明。

文章标题： Epigenetically driven and early immune evasion in colorectal cancer evolution
中文标题： 肠癌免疫逃逸新发现：表观遗传重塑肿瘤微环境，早期决定命运！
关键词： 结直肠癌、免疫逃逸、表观遗传学、肿瘤微环境、新抗原
摘要总结：
免疫系统对癌症进化的控制是肿瘤发展中的主要障碍，但免疫逃逸的时间动态和表观基因组改变与免疫介导选择的相互关系尚不明确。这篇文章通过对495个结直肠癌（CRC）单腺体（来自29个CRC患者）的多区域多组学数据集（包括基因组、转录组和染色质可及性分析）进行深入分析，并辅以高分辨率空间分辨新抗原测序和82个微活检样本的肿瘤微环境多重成像，旨在推断CRC原发肿瘤内肿瘤-免疫协同进化的基因组和表观基因组驱动动态。

研究发现，体细胞染色质可及性改变（SCAAs）导致抗原呈递基因可及性丧失和新抗原沉默，这对于理解免疫逃逸的表观遗传机制具有重要意义。免疫逃逸和免疫排斥发生在CRC形成的早期阶段，而后期肿瘤内免疫编辑的差异则微不足道或仅限于侵袭部位。NFIC被识别为APG-SCAA缺失启动子区域的潜在调控因子，其沉默可能导致免疫逃逸表型。研究还观察到，克隆性新抗原在低表达基因和/或封闭染色质区域中富集，并通过等位基因特异性表达调控进一步耗竭。这些发现表明，CRC中的免疫逃逸遵循“大爆炸”进化模式，即在转化初期或早期获得免疫逃逸能力，并决定了随后的癌症-免疫进化轨迹。这项研究揭示了表观遗传、基因和微环境过程在免疫逃逸中的复杂相互作用，为CRC免疫治疗提供了新的靶点和策略，对于开发更有效的个性化癌症治疗方案具有重要意义。

文章的亮点：

• 首次整合多区域多组学数据和高分辨率空间成像，全面解析结直肠癌（CRC）免疫逃逸的进化动态。
• 发现体细胞染色质可及性改变（SCAAs）通过影响抗原呈递基因和新抗原沉默，驱动免疫逃逸。
• 揭示免疫逃逸和免疫排斥发生在CRC形成的早期阶段，遵循“大爆炸”进化模式。
• 识别NFIC等转录因子作为抗原呈递基因SCAA缺失的潜在调控者。
• 证明克隆性新抗原在低表达基因和/或封闭染色质区域中富集，并通过等位基因特异性表达调控进一步耗竭。

文章的局限：

• NFIC作为免疫调节实验靶点的功能验证仍需进一步研究。
• 研究主要关注MMRp CRC，对MMRd CRC的免疫逃逸机制仍需更深入探索。
• 部分观察结果（如CTLs、Treg细胞和巨噬细胞的丰度）在CyCIF图像中无法完全重现，可能受样本量限制。
• 新抗原负荷和免疫微环境组成的异质性，可能影响对免疫选择压力的评估。
• 研究中使用的FFPE-PS样本数量相对较少，可能限制了对肿瘤内异质性的全面评估。

文章标题： Functionally dominant hotspot mutations of mitochondrial ribosomal RNA genes in cancer
中文标题： 癌症新发现：线粒体rRNA基因热点突变，功能主导性驱动肿瘤！
关键词： 癌症、mtDNA、rRNA、热点突变、线粒体功能障碍
摘要总结：
肿瘤中复发性体细胞突变的热点主要影响核基因组中的蛋白质编码基因。这篇文章通过对14,106个全肿瘤基因组进行群体规模分析，首次揭示了线粒体DNA（mtDNA）编码的小（12S, MT-RNR1）和大（16S, MT-RNR2）线粒体核糖体RNA（mt-rRNAs）亚基中存在高度复发性热点突变，这对于理解癌症中线粒体基因组的独特作用具有重要意义。

研究发现，与非热点位置相比，mt-rRNA热点优先影响种系纯化选择下的位置，并在mtDNA核糖体中表现出结构聚类，尤其是在mRNA和tRNA相互作用位点。通过精确的mtDNA碱基编辑，研究构建了一个典型的MT-RNR1热点突变m.1227G>A模型，并进行多模式分析。结果显示，该突变导致线粒体功能呈异质性依赖性下降，呼吸链亚基丢失约10%，并伴随着补偿性糖酵解通量增加以维持细胞能量，以及驱动合成代谢的适应性代谢通量。这些发现表明，mt-rRNA热点突变是癌症基因组中一种功能主导性的致病性mtDNA突变，其在低异质性水平下即可引发显著的分子和代谢表型，挑战了传统上认为mtDNA突变在癌症中是功能隐性的观点。这项研究不仅揭示了mt-rRNA热点突变在癌症中的普遍性和功能重要性，还为癌症治疗提供了潜在的新靶点，通过操纵线粒体功能或代谢途径来抑制肿瘤生长，对于深入理解癌症的代谢重编程和开发新型治疗策略具有重要意义。

文章的亮点：

• 首次发现线粒体rRNA基因中存在高度复发性热点突变，这些突变在癌症中具有功能主导性。
• 揭示mt-rRNA热点突变优先影响种系纯化选择下的位置，并在mtDNA核糖体中具有结构聚类。
• 通过精确碱基编辑构建突变模型，证明m.1227G>A突变在低异质性水平下即可引发显著的线粒体功能障碍和代谢重编程。
• 挑战了传统上认为mtDNA突变在癌症中是功能隐性的观点，提出了mt-rRNA热点突变作为癌症驱动因素的新类别。
• 为癌症治疗提供了潜在的新靶点，通过操纵线粒体功能或代谢途径来抑制肿瘤生长。

文章的局限：

• 目前仅对一个mt-rRNA热点突变进行了功能表征，其他热点突变的详细功能影响仍需进一步研究。
• 技术难度限制了对更多疾病相关mt-rRNA变体的精确编辑建模。
• 研究主要侧重于体外细胞模型，其在体内肿瘤环境中的确切影响仍需验证。
• mtDNA拷贝数在突变细胞和野生型细胞之间没有显著变化，但线粒体蛋白含量减少，其具体机制仍需阐明。
• 未能完全排除性别对观察到的细胞和分子变化的影响，因为一些对照样本来自女性。

文章标题： Genome-scale CRISPR screens identify PTGES3 as a direct modulator of androgen receptor function in advanced prostate cancer
中文标题： 基因组CRISPR筛选揭示PTGES3：前列腺癌雄激素受体功能新调控器！
关键词： 前列腺癌、雄激素受体、CRISPR筛选、PTGES3、药物靶点
摘要总结：
雄激素受体（AR）是前列腺癌（PCa）肿瘤发生和疾病进展的关键驱动因子。这篇文章通过开发一种活细胞定量内源性AR荧光报告系统，并利用基因组规模的CRISPRi流式细胞术分选筛选，系统性地识别了调节AR蛋白水平的基因，这对于深入理解AR在PCa中的生物学功能和开发新的治疗策略具有重要意义。

研究团队不仅验证了已知的AR蛋白调控因子（如HOXB13和GATA2），还发现了PTGES3这一
基因，其在前列腺癌中的作用尚不明确。PTGES3的抑制导致AR蛋白丧失、细胞周期停滞和AR驱动型PCa模型中的细胞死亡。临床分析显示，PTGES3表达与AR靶向治疗耐药性相关，核PTGES3蛋白水平与侵袭性PCa表型相关。机制研究表明，PTGES3直接与AR结合，调节AR蛋白稳定性，并在AR靶基因的细胞核中发挥AR功能所必需的作用。PTGES3通过其C端结构域与AR的DNA结合域（DBD）和配体结合域（LBD）相互作用，并促进AR与雄激素反应元件（ARE）DNA的结合，增强AR转录活性。这些发现表明PTGES3是AR信号传导的关键调控因子，为克服现有AR靶向治疗耐药性提供了潜在的治疗靶点。这项研究不仅揭示了PTGES3在AR功能中的核心作用，还为晚期前列腺癌的精准治疗提供了新的分子靶点和干预策略，对于改善PCa患者的治疗效果具有重要意义。

文章的亮点：

• 开发了活细胞定量内源性AR荧光报告系统，用于系统性识别AR蛋白调控基因。
• 通过基因组规模CRISPRi筛选，识别并验证了PTGES3作为AR蛋白水平的关键调控因子。
• 发现PTGES3抑制导致AR蛋白丧失、细胞周期停滞和AR驱动型PCa模型中的细胞死亡。
• 临床分析显示PTGES3表达与AR靶向治疗耐药性相关，核PTGES3蛋白水平与侵袭性PCa表型相关。
• 揭示PTGES3直接与AR结合，调节AR蛋白稳定性，并在AR靶基因的细胞核中发挥AR功能所必需的作用。

文章的局限：

• 研究主要基于体外细胞模型和异种移植模型，PTGES3在更复杂的体内环境中的确切作用和安全性仍需进一步验证。
• 虽然PTGES3被确定为AR的直接调控因子，但其在不同AR驱动型PCa模型中的详细作用机制仍需深入研究。
• 研究中使用的CRISPRi筛选可能存在脱靶效应，尽管已采取措施进行验证。
• 对PTGES3抑制剂的开发和临床转化仍处于早期阶段，需要进一步的药物发现和优化。
• 研究中未详细探讨PTGES3在AR独立型PCa细胞中的作用，其对非AR驱动型PCa的治疗潜力尚不明确。

文章标题： Passenger mutations link cellular origin and transcriptional identity in human lung adenocarcinomas
中文标题： 肺腺癌起源之谜：乘客突变揭示细胞谱系与转录身份！
关键词： 肺腺癌、乘客突变、细胞起源、转录身份、谱系可塑性
摘要总结：
DNA损伤在表达基因中优先修复，因此体细胞突变模式与正常细胞转录之间的全基因组关联可能反映肿瘤细胞的起源。这篇文章通过整合人类肺腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）的聚集体体细胞突变密度与支气管远端（肺泡）和近端（基底）肺细胞类型特异性基因表达的强相关性，揭示了LUAD和LUSC的推断细胞起源，这对于理解肺癌的异质性和精准治疗具有重要意义。

研究发现，21%的LUADs具有近端气道起源的突变足迹，38%被归类为模糊起源。远端起源的LUADs富含KRAS和STK11驱动基因，主要发生在吸烟者中；近端起源的LUADs富含EGFR驱动基因，在非吸烟者中更常见。模糊起源的LUADs表现出APOBEC突变特征和SMARCA4改变。TP53突变型LUADs如果是非远端细胞起源，则优先表现出非远端转录身份。这些发现揭示了LUAD进化中谱系与身份之间复杂的相互作用，并提供了一种可扩展的策略来推断人类癌症的肿瘤起源。这项研究不仅通过乘客突变模式提供了推断肿瘤细胞起源的新方法，还揭示了肺腺癌在分子和临床特征上的异质性，对于肺癌的早期诊断、风险分层和靶向治疗具有重要意义。

文章的亮点：

• 首次利用乘客体细胞突变模式推断人类肺腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）的细胞起源。
• 揭示LUAD存在远端（肺泡）和近端（基底）两种起源，并与吸烟史和驱动基因突变类型相关。
• 发现TP53突变型LUADs如果是非远端细胞起源，则优先表现出非远端转录身份，揭示谱系可塑性与TP53功能之间的复杂关系。
• 提供了一种可扩展的策略，通过整合全基因组测序数据和单细胞转录组数据，直接从患者肿瘤推断细胞起源。
• 为肺腺癌的异质性提供了分子基础，有助于肺癌的精准诊断和治疗。

文章的局限：

• 研究中使用的scRNA-seq队列存在样本量限制，特别是对于一些罕见细胞类型。
• 肿瘤细胞起源推断依赖于转录偶联修复机制的假设，可能存在其他影响突变密度的因素。
• 推断的细胞起源与组织学诊断的关联性仍需进一步验证，特别是对于具有谱系可塑性的肿瘤。
• 研究中使用的WGS数据主要来自公共队列，可能存在样本选择偏差，例如富集了非吸烟者或特定驱动基因突变。
• 尽管进行了模拟验证，但该方法的准确性在真实复杂肿瘤中的表现仍需更多实验数据支持。

致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

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