Разработка лекарственных препаратов по-прежнему слишком часто основана на дорогостоящем методе проб и ошибок. Исследователи из ICTER демонстрируют, что существует и другой путь — пошаговое построение молекул и наблюдение за их поведением с атомной точностью. Такой подход может значительно ускорить разработку новых методов лечения и одновременно снизить количество побочных эффектов.
Отправной точкой исследования, опубликованного в журнале Diabetology авторами Винитой Каушик, Сауравом Кармакаром и Умберто Фернандесом, является альдозоредуктаза (AR) — энзим, который уже давно находится в центре внимания исследований, посвящённых диабетическим осложнениям. В условиях хронической гипергликемии так называемый полиольный путь становится гиперактивным, превращая глюкозу в сорбитол. Его накопление приводит к осмотическому стрессу, нарушению окислительно-восстановительного баланса и, в конечном итоге, к повреждению клеток.
Этот механизм напрямую связан с такими осложнениями, как диабетическая ретинопатия, невропатия и нефропатия. Таким образом, ингибирование альдозоредуктазы представляется очевидной терапевтической стратегией. Однако, несмотря на десятилетия исследований, пока не найден препарат, который успешно сочетал бы высокую эффективность с благоприятным профилем безопасности.
«Самая большая сложность заключается не просто в том, чтобы ингибировать энзим, а в том, чтобы сделать это точно и безопасно», — говорит доктор Каушик из ICTER.
Сложность заключается в структуре энзима. AR относится к обширному семейству белков, имеющих очень схожую структуру. В результате молекулы, разработанные в качестве ингибиторов, часто связываются не только с AR, но и с родственными энзимами, что приводит к побочным эффектам. На практике именно эта нехватка селективности стала основной причиной неудач многих многообещающих кандидатов.
Почему традиционные методы не справляются с задачей?
Традиционный процесс открытия лекарственных препаратов часто основан на скрининге обширных библиотек химических соединений с целью выявления тех из них, которые взаимодействуют с биологической мишенью. Однако в случае альдозоредуктазы эта стратегия имеет явные ограничения.
Активный центр энзима является высококонсервативным, то есть у родственных белков он выглядит очень схоже. В результате многие соединения «подходят» сразу к нескольким мишеням. Это приводит к ситуации, когда препарат может работать, но за счёт вмешательства в иные биологические процессы.
Как подчёркивают авторы, проблема заключается не в нехватке потенциальных молекул, а в отсутствии инструментов, позволяющих учёным проектировать их с достаточной точностью. Необходимо детальное понимание того, как молекула взаимодействует со своей мишенью — не в общих чертах, а на уровне отдельных атомных взаимодействий.
Разработка с нуля
Именно здесь на помощь приходит фрагментный подход к разработке лекарственных препаратов (fragment-based drug discovery — FBDD). Вместо того чтобы начинать с больших и сложных молекул, исследователи берут за основу очень маленькие химические фрагменты — простые структуры, которые связываются с мишенью лишь слабо и частично.
Это коренным образом меняет логику разработки лекарственных препаратов. Эти малые фрагменты выступают в роли зондов, позволяя выявить, какие участки поверхности белка являются наиболее перспективными для дальнейшей разработки. На основе этих знаний молекулы постепенно, шаг за шагом, собираются воедино.
«Малые фрагменты действуют как зонды — они показывают нам, в какую сторону смотреть, чтобы разработать лекарство», — объясняет доктор Кармакар, учёный из ICTER.
По мере продвижения процесса фрагменты расширяются, соединяются или модифицируются. Каждый этап тщательно анализируется, что позволяет исследователям избегать случайных взаимодействий и сосредоточиться на тех, которые действительно способствуют селективности. Это особенно важно для таких энзимов, как AR, где структурные различия между белками незначительны, но имеют решающее значение.
MicroED: наблюдение взаимодействий с атомной разрешающей способностью
Второй компонент подхода, описанного в исследовании, — это MicroED, то есть дифракция электронов на микрокристаллах. Эта методика позволяет учёным определять структуру белков и их комплексов с молекулами лекарственных препаратов даже в тех случаях, когда в распоряжении имеются лишь крайне мелкие кристаллы.
На практике это открывает доступ к информации о структуре, которую раньше было сложно или вовсе невозможно получить. Исследователи могут непосредственно наблюдать, как фрагмент связывается с энзимом, выявлять водородные связи, анализировать ориентацию молекул и точно определять участки, требующие оптимизации.
Такая степень детализации позволяет перейти от приблизительной подгонки к настоящему рациональному проектированию. Вместо того чтобы гадать, какие изменения могут улучшить молекулу, учёные могут принимать обоснованные решения, опираясь на точные структурные данные.
«С помощью таких инструментов мы можем значительно сократить путь от первоначальной идеи до реального кандидата в лекарственные препараты», — говорит доктор Фернандес из ICTER.
Что это означает для будущих терапий?
Несмотря на то что данная публикация носит методологический характер, её выводы имеют высокую практическую ценность. Более глубокое понимание взаимодействия лекарственных средств с мишенями повышает шансы на разработку методов лечения, которые будут одновременно эффективными и безопасными.
В контексте диабета это может означать появление новых возможностей для ингибиторов альдозоредуктазы — на этот раз разработанных с гораздо большей точностью. Однако потенциал этого подхода выходит далеко за рамки одного энзима. Технология FBDD в сочетании с такими методами, как MicroED, может найти применение при разработке лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и воспалительных состояний.
Для пациентов преимущества могут быть вполне ощутимыми. Более селективные препараты означают меньше побочных эффектов. Более предсказуемый процесс разработки повышает вероятность успеха. А более быстрая оптимизация может сократить время, нужное для вывода новых терапий на рынок.
В сфере, где разработка одного препарата может занять более десяти лет, такие усовершенствования носят не постепенный, но революционный характер .
Больше информации:
Vineeta Kaushik et al, Old Target with New Vision: In Search of New Therapeutics for Diabetic Retinopathy by Selective Modulation of Aldose Reductase, Diabetology (2026). DOI: 10.3390/diabetology7030042