Возможно, даже жить вечно
А что, если старение — это, по сути, проблема потери информации? По словам доктора наук Дэвида Синклера, в основе старения лежит нарушение процесса считывания и реализации информации ДНК в клетках. И он, по сути, ставит всё на карту, пытаясь выяснить, как использовать наши знания об эпигеноме — гибком «переводчике» ДНК, который включает и выключает гены в зависимости от условий окружающей среды.
Он верит, что мы решим проблему старения. Но он не думает, что кто-либо из землян будет жить вечно в ближайшие 500 лет, что является плохой новостью для тех, кто гонится за бессмертием, ведь Дэвид Синклер — главный эксперт в области долголетия. Этот бодрый 52-летний австралиец руководит родственными генетическими лабораториями в Гарварде и Университете Нового Южного Уэльса в Сиднее, опубликовал десятки статей в таких престижных изданиях, как Nature и Science, и в 2018 году был назван одним из 50 лучших людей в сфере здравоохранения по версии журнала Time.
Но вечная жизнь — это амбициозный проект, и хотя Синклер не верит в существование верхнего предела продолжительности жизни человека, он реалистично оценивает, насколько быстро мы сможем увеличить нынешний средний показатель. Пока ещё не ясно, как именно нужно «покрутить ручки» долголетия, чтобы продлить нашу жизнь значительно дальше нынешних уровней, но у Синклера, по крайней мере, есть представление о том, какие из этих «ручек» являются наиболее важными. Его наиболее существенный вклад в изучение долголетия — это то, что он называет первой настоящей единой теорией старения: единый механизм, который, по его мнению, объясняет различные типы клеточной дисфункции — характерные признаки старения.
По словам доктора Нира Барзилая, директора Института исследований старения при Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, учёные в настоящее время рассматривают старение как функцию от семи до девяти биологических признаков — факторов, которые изменяются по мере нашего старения и, по-видимому, оказывают антивозрастной эффект при обратном изменении.
Можно представить себе эти признаки как регуляторы, которые можно двигать вверх или вниз, чтобы увеличить или уменьшить вероятность заболеваний и появления слабости. О некоторых из них вы, возможно, слышали, в том числе о том, насколько хорошо клетки удаляют отходы, что называется протеостазом; насколько хорошо клетки производят энергию, или митохондриальная функция; насколько хорошо клетки выполняют свои генетические инструкции, или эпигенетика; и насколько хорошо клетки поддерживают целостность своей ДНК, что называется репарацией ДНК или эрозией теломер.
В процессе жизни наша ДНК подвергается повреждениям под воздействием таких стрессовых факторов, как ультрафиолетовые лучи, гормоны стресса и рентгеновское излучение. Некоторые семейства белков (например, сиртуины — семейство ферментов, регулирующих работу «считывателя» ДНК) способны восстанавливать повреждённую ДНК, но пока они этим занимаются, они не могут выполнять свою обычную эпигенетическую функцию — защищать другие гены и предотвращать транскрипцию ненужных генов. Когда белки заканчивают ремонт, они иногда не возвращаются на свои прежние места, что приводит к постепенному ухудшению качества работы генов во всём организме.
Синклер сравнивает старение с царапиной на компакт-диске. «Геном — это музыка, считывающее устройство — это эпигеном, а царапина мешает считывающему устройству читать музыку так, как раньше», — говорит он. «Я думаю, что старение мешает клеткам считывать нужные гены, чтобы помнить, как быть клеткой мозга или печени».
Другими словами, согласно теории Синклера, клетки, которые освоили свои роли в качестве крови, костей или мозга, становятся менее способными выполнять эти функции, даже несмотря на то, что инструкции по-прежнему находятся на месте. Некоторые интересные доказательства, которые он приводит в поддержку этой идеи, связаны с клонированием. Когда вы переносите старую ДНК животного в новую клонированную клетку, вы получаете не старый клон, а молодой. Следовательно, сама ДНК должна содержать все инструкции, которые когда-либо в ней были. Это оставляет операционную систему в качестве наиболее вероятного виновника.
Барзилай говорит, что если бы ему пришлось оценить теорию Синклера среди существующих представлений о старости и смертности, он «поставил бы её на первое место». Но он также отмечает, что она не объясняет всего, что касается старения. «Есть ещё радиация, которая изменяет нашу ДНК. Всё ещё существуют метаболические аномалии, не связанные с эпигенетикой и, возможно, в большей степени связанные с питанием… Проблема в том, что все эти признаки старения не полностью зависят от эпигенетики», — говорит он.
Ничто из этого не означает, что Синклер не прав. В недавнем исследовании его лаборатория использовала регуляцию экспрессии генов, чтобы вернуть зрительные клетки у старых мышей в более молодое эпигенетическое состояние (можно сказать, что они использовали чистящий раствор для компакт-дисков, чтобы отполировать царапины). Исследователи наблюдали, как повреждённые клетки зрительного нерва у мышей восстанавливают свои связи, что, как предполагалось, невозможно в стареющей нервной системе. Они также восстановили зрение старых мышей в модели мышиной глаукомы. Это исследование попало на обложку журнала Nature за декабрь 2020 года.
В любом случае, Синклер пока не рекомендует генную терапию для людей. Среди его любимых методов борьбы со старением — физические нагрузки, обильное употребление растительной пищи и отказ от курения. Наверное, трудно найти на свете врача, который бы не согласился с этими идеями. Однако он предпочитает употреблять в пищу растения, подвергшиеся стрессу — те, которые намеренно недокармливали в процессе роста — исходя из того, что лёгкий стресс активирует в растениях защитные механизмы против старения, которые приносят пользу людям, употребляющим их в пищу. (Можно предположить, что у него самый унылый на вид сад в округе.)
Большая часть исследований Синклера сосредоточена на сиртуинах, уровень которых в организме снижается с возрастом. Два препарата, которые он принимает ежедневно, NMN и ресвератрол, якобы стимулируют систему сиртуинов. (NAD+, ещё один стимулятор сиртуинов, является основным ингредиентом антивозрастной добавки Basis от популярной компании Elysium, занимающейся вопросами долголетия, которую возглавляет научный руководитель Синклера Леонард Гауренте.) Но даже эти многообещающие молекулы сами по себе имеют мало шансов сделать нас бессмертными. Большая часть практических советов Синклера по-прежнему ограничивается поведенческими вмешательствами: наиболее эффективные из них связаны с концепцией «гормезиса», когда лёгкий стресс наносит организму ущерб в той мере, которая достаточна для запуска положительных клеточных изменений. Например, физические упражнения, потение в сауне и переохлаждение стимулируют организм к самозащите.
Пожалуй, самым популярным способом продлить жизнь до глубокой старости является нечто столь же простое, как изменение рациона питания. «Если бы я мог дать только один совет, то это было бы: есть реже», — говорит Синклер. Исследования, проводившиеся ещё в 1930-х годах, показали, что сокращение калорийности рациона примерно на 30% увеличивало продолжительность жизни мышей и обезьян, а также улучшало показатели биологического возраста у людей. Эти исследования настолько убедительны, что Барзилай использует их в качестве контрольной группы в своих исследованиях других методов, чтобы проверить, работает ли что-нибудь ещё так же хорошо. И Синклер, и Барзилай (а также ряд других исследователей) сами следуют этим рекомендациям. Синклер практикует интервальное голодание. Барзилай придерживается диеты 16:8, при которой он ест только в течение восьмичасового периода.
Но многие люди постятся по соображениям здоровья, и до сих пор никто не превысил предельного возраста человека, составляющего примерно 122 года. Что должно произойти, чтобы человечество перешло от того, где мы находимся сейчас, плавая в море полумер, в основном поведенческих, методов лечения, к тому моменту, когда гораздо более долгая и здоровая жизнь станет нормой?
«Первая проблема — это просвещение, — говорит Синклер. — Большинство людей по-прежнему не считают старение болезнью. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) придерживается такого же мнения. И пока ситуация не изменится, изучать и назначать лекарства для лечения старения будет сложно». Синклер приводит в пример метформин — препарат, одобренный для лечения диабета, но который, как было доказано, также замедляет старение у животных и снижает риск развития нейродегенеративных заболеваний и рака у людей. (Крупное общенациональное испытание метформина под названием TAME: Targeting Aging with Metformin было отложено из-за COVID-19, но всё ещё планируется.) Вероятно, что, как и метформин, первые потенциальные препараты против старения постепенно станут доступны молодым и здоровым людям из числа тех, кому они нужны для лечения конкретных заболеваний. Это будет проще, если врачам не придётся назначать их вне зарегистрированных показаний.
Ещё одна проблема: не существует надёжного теста, позволяющего определить клеточный (в отличие от хронологического) возраст организма, из-за чего трудно понять, действует ли то или иное лечение, если только в рамках научного исследования не отслеживать состояние людей вплоть до самой смерти. Синклер говорит, что он создаёт компанию для разработки такого теста, надеясь, что этот продукт будет достаточно дешёвым и простым в использовании, чтобы стать повсеместным. «Снижение барьера для регулярного прохождения этого теста… приучит общественность к идее, что старение можно измерить и что образ жизни влияет на его скорость», — говорит он. Он не одинок в этом убеждении: Алекс Жаворонков, основатель компании Deep Longevity (и учёный, участвующий в лоббировании ВОЗ с целью признания старения болезнью), также разрабатывает тест на определение истинного возраста. У компании Elysium, производящей антивозрастные добавки, тоже есть такой тест, он называется Index. Ещё предстоит выяснить, какой тест привлечёт больше всего пользователей и какой будет самым точным, но факт остаётся фактом: нельзя заставить людей жить дольше, пока не узнаешь, как они умирают и как быстро.
Другие проблемы, связанные с созданием популяции бессмертных, выходят за рамки компетенции биолога из Гарварда. Кому будет позволено жить вечно? Что произойдёт с Землёй, когда люди перестанут умирать? Будут ли в этом участвовать роботы? Эти вопросы мы задаём философам, специалистам по этике и художникам.