文 | 医曜

2026年6月，新奥尔良。ADA年会上，四条减重管线同时亮出数据。

诺和诺德拿出了zenagamtide的II期结果。这款GLP-1/胰淀素双受体激动剂，最高剂量组36周减重14.6%，HbA1c降了1.71个百分点。诺和诺德计划下半年启动III期。

礼来压轴。retatrutide的III期全量数据首次完整公布。TRIUMPH-1研究，2339名肥胖或超重成人，最高剂量组80周平均减重28.3%。近一半受试者减掉了至少30%的体重，超过四分之一减掉了35%以上。这个数字已经和减重手术持平。会场上安静了几秒钟。

罗氏和Zealand Pharma也来了。petrelintide，一款胰淀素类似物，42周减重10.7%，胃肠道不良事件发生率和安慰剂差不多，2026年下半年启动III期。

把时间往前拨三个月，礼来的bimagrumab联合司美格鲁肽刚刚在《自然·医学》上发表：减重22.1%，92%来自脂肪。再往前，orforglipron在《柳叶刀》上头对头赢了口服司美格鲁肽，HbA1c多降了0.8个百分点，体重多减了近4公斤。小分子，不用空腹，不用限水，一天一片。

六条管线，四种逻辑，GLP-1的叙事框架要变天了：从“谁能减得更多，变成“谁能减得更好”。

GLP-1/胰淀素双靶点协同：zenagamtite的低肠道反应突围

在经典的GLP-1受体激动剂路径之外，诺和诺德选择的差异化突围方向，是将GLP-1信号与另一种食欲调节激素“胰淀素（amylin）”置于同一个分子之中。

胰淀素是与胰岛素共同由胰腺β细胞分泌的激素，主要通过中枢机制抑制食欲和延缓胃排空。其优势在于：相比单纯依赖GLP-1的药物，胰淀素信号通路的激活可能以更低频率的胃肠道不良事件完成食欲抑制。也就是说，zenagamtite的设计初衷，并非追求体重降幅的绝对值领先，而是在安全性和耐受性上找到突破口。

2026年6月5日，诺和诺德在ADA 2026上公布了zenagamtite的II期临床数据。该研究纳入262例使用二甲双胍±SGLT2抑制剂控制不佳的成人2型糖尿病患者，评估6种皮下剂量（0.4 mg至40 mg）与安慰剂的对比。

结果显示，zenagamtite达到了主要终点：HbA1c的剂量依赖性显著改善，从基线7.8%估计平均降幅最高达1.71%（40 mg组vs安慰剂ETD达-1.56%，p<0.0001）。关键次要终点方面，40 mg最高剂量组受试者在36周内体重降幅达14.6%，且89.1%的受试者HbA1c降至7%以下，76.2%降至6.5%以下。

值得注意的是，zenagamtite在所有剂量组的目标范围内时间（TIR, 70–180 mg/dL）均超过70%的国际推荐标准，最高达91.4%，表明其血糖控制能力在每日波动层面同样稳定可靠。基于这些数据，诺和诺德已计划在2026年下半年启动zenagamtite的III期临床开发。

从疗效和安全性平衡的角度看，GLP-1单一靶点药物主要不良反应（恶心、呕吐、腹泻）与剂量强度呈强相关，部分患者因此停药。zenagamtite的核心市场价值，可能不在于减重幅度超越替尔泊肽或retatrutide，而在于通过双靶点机制在相似减重效果下达成更高的耐受性，最终转化为真实世界处方中的患者依从性优势。

此外，罗氏与Zealand Pharma合作开发的胰淀素类似物petrelintide在ADA年会上公布的ZUPREME-1研究数据显示，每周一次皮下注射petrelintide持续治疗42周，受试者体重较基线平均下降达10.7%，安慰剂组为1.7%。

petrelintide在该研究中显示出与安慰剂总体相近的胃肠道不良事件发生率，仅1.5%的受试者因胃肠道不良事件停止治疗。Petrelintide将在2026年下半年启动用于慢性体重管理的3期研究。

“减脂保肌”：Bimagrumab解决GLP-1时代最后一块拼图

在GLP-1类药物的规模化使用深入普及之后，一个此前未被充分重视的问题浮出水面：体重下降中，究竟有多少来自脂肪，又有多少是肌肉流失？

Nature Reviews Drug Discovery近期发表的综述文章指出，在典型的减重干预中，瘦体重通常占总体重下降的25%–40%。骨骼肌量与基础能量消耗、身体活动能力和长期代谢健康密切相关，肌肉流失不仅可能增加跌倒风险，还会导致基础代谢率下降，反过来成为体重反弹的重要诱因。

因此，如何在药物诱导减重过程中尽可能保护肌肉，已成为下一代肥胖疗法研发中最受关注的课题之一。

礼来在2023以总价19.25亿美元买下的Bimagrumab正是针对这一痛点的创新路径。它是一种靶向II型激活素受体的在研抗体，旨在减少总体脂肪和内脏脂肪质量的同时促进肌肉生长。2026年3月，其II期BELIEVE试验的完整结果发表于Nature Medicine。该研究纳入507名肥胖成人，按1:1:1:1:1:1:1:1:1随机分配至9个治疗组，接受48周治疗并开放标签延展至72周。

数据令人瞩目：至72周时，高剂量组合组（bimagrumab 30 mg/kg每12周一次 + semaglutide 2.4 mg每周一次）体重下降24.2 kg（22.1%），显著高于司美格鲁肽2.4 mg单药组的16.5 kg（15.7%）和bimagrumab 30 mg/kg单药组的12.0 kg（10.8%）。

更重要的是，高剂量组合组中92%的体重下降来自脂肪质量，而司美格鲁肽单药组这一比例为76%。司美格鲁肽单药导致7.4%的瘦体重下降，而bimagrumab单药竟使瘦体重上升2.5%，高剂量组合组则将瘦体重下降控制在了2.9%，与司美格鲁肽单药组相比具有统计学显著差异（P < 0.001）。在内脏脂肪方面，高剂量组合组降低了58.2%，司美格鲁肽单药组降低了35.8%。

换言之，Bimagrumab的路径逻辑并非在减重幅度上与人竞争，而是在减重质量上拉开差距。如果减重药物市场从“单纯减重”走向“高质量减重”是确定趋势，那么Bimagrumab所代表的“减脂保肌”赛道，可能是GLP-1之外最具临床转化价值的增量空间。

安全性方面，bimagrumab最常见的AE为肌肉痉挛、腹泻和痤疮，司美格鲁肽则主要表现为恶心、腹泻、便秘和疲劳，组合组的安全性特征与两药各自已知的安全性一致。

2025年9月，礼来撤回了ActRIIA/B单抗bimagrumab与司美格鲁肽核心成分tirzepatide联用治疗2型糖尿病患者的IIb期临床试验，转而专攻减肥领域，便是针对特定目标受众的战略选择。

“极致减重”的天花板：retatrutide逼近减重手术

如果说GLP-1单靶点药物定义了减重10–15%的“药理学天花板”，双靶点药物将这一数字推至15–20%区间，那么retatrutide的出现则模糊了药物治疗与减重手术之间的边界。

Retatrutide是礼来开发的一款GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂，作用于三条互补的代谢通路：GLP-1通路调节食欲和血糖；GIP通路通过中枢摄食调控与GLP-1协同增强减重效果；胰高血糖素通路则促进脂质代谢和能量消耗。

2026年6月7日，礼来在ADA 2026上首次完整公布了retatrutide在肥胖伴或不伴2型糖尿病人群中的III期临床数据，两项核心研究——TRANSCEND-T2D-1（2型糖尿病人群）和TRIUMPH-1（肥胖人群）——同期亮相。

在TRIUMPH-1研究中，2,339名肥胖或超重伴并发症成人被随机分配接受retatrutide 4 mg、9 mg、12 mg或安慰剂治疗80周。接受9 mg和12 mg剂量的参与者平均减重64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。4 mg剂量组减重19%。

在最高剂量组中，近一半受试者减掉了至少30%的基础体重，超过四分之一的人减重超过35%，这一数据已与减重手术的效果持平。此外，retatrutide还显示出对膝骨关节炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暂停的显著改善作用。

在2型糖尿病人群TRANSCEND-T2D-1研究中，537名血糖控制不佳（HbA1c 7.0%-9.5%）的成人被随机分配至4 mg、9 mg、12 mg或安慰剂组，治疗40周。从基线7.9%的HbA1c水平估算，各剂量组HbA1c降幅分别达1.69%、1.86%和1.94%，90%的retatrutide组受试者达到ADA一般目标HbA1c低于7%，高达85%受试者达到≤6.5%。12 mg剂量组平均减重36.6磅（16.8%），且在40周时未观察到减重平台期，提示继续治疗可能有更大的减重空间。

副反应方面，retatrutide的安全性特征与GLP-1类药物一致：最常见的不良事件为恶心、腹泻、呕吐，大多为轻至中度并在治疗过程中缓解，各活性治疗组的停药率在2.2%至5.1%之间，安慰剂组为0%。

以28.3%的减重幅度，retatrutide不仅是目前减重效果最强的药物，也创下了非手术类减重干预效果的新纪录。对于需要大幅度减重以改善重度合并症的肥胖患者群体，retatrutide可能具有改变治疗范式的历史意义。

口服小分子降维打击：orforglipron便利性构建差异化壁垒

在注射型GLP-1药物建立起的千亿美元市场中，长期困扰产业界的问题是：患者依从性。

每周一次注射对许多患者而言已是巨大进步，但仍有相当比例的患者对注射存在恐惧或抵触，或因旅行、工作等原因出现漏针。口服方案若能在疗效上与注射方案接近并同时实现更友好的给药方式，其商业价值不言而喻。

Orforglipron正是基于这一逻辑设计的分子。作为礼来开发的一种每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂（non-peptide），它不同于传统的口服多肽药物（如口服司美格鲁肽），后者需要严格限制饮食和饮水以保障吸收，且在胃酸环境中容易被降解。

Orforglipron的小分子结构使其耐受胃酸环境，没有空腹服药的限制，不需要在特定时间配合特定饮水条件服用，极大简化了患者的日常管理流程。

在2026年1月公布的ACHIEVE-3研究头对头比较中，orforglipron 36mg组在1,698名经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，HbA1c降幅达到2.2%，而口服司美格鲁肽14mg组为1.4%；体重方面，orforglipron 36mg组参与者平均下降8.9 kg（9.2%），而口服司美格鲁肽组为5.0 kg（5.3%），前者实现了73.6%更高的相对体重减轻幅度。相关研究结果发表于The Lancet。这些改善最早在治疗第4周即可显现并持续保持。

在维持体重方面，2026年5月Nature Medicine发表的ATTAIN-MAINTAIN研究进一步验证了orforglipron的长期价值。

该研究纳入曾接受替尔泊肽（队列1）或司美格鲁肽（队列2）治疗后达到体重稳定平台的肥胖或超重成人，随机分配接受orforglipron每日一次或安慰剂治疗52周。

队列1中，orforglipron维持了74.7%的已减重效果，安慰剂组仅维持49.2%；队列2中，orforglipron维持了79.3%，安慰剂组仅维持37.6%。这表明orforglipron不仅可作为初始治疗药物，还可作为注射型减重药物停药后的体重维持方案。

不良反应方面，最常见的是胃肠道反应，大多为轻至中度。礼来已向全球40多个国家的监管机构提交上市申请，预计美国FDA将于2026年第二季度就肥胖适应症作出审批决定。

从“减重量”到“减重质量”：四大赛道竞争的逻辑分野

站在2026年中复盘，四条减重细分赛道呈现出清晰的功能分层。

四条赛道之间并非简单的替代关系，而是服务于差异化的患者群体和治疗目标。

对于需要大幅减重以逆转重度合并症的患者，retatrutide或将提供药物干预的新上限；对于追求长期维持且不希望在生活节奏中让步的患者，orforglipron以口服便利性降低了每日用药的心理门槛；

对于在GLP-1治疗中因胃肠道耐受性而中断的患者，zenagamtite可能是更具持续性的方案选择；而对于关注减重质量、尤其是有肌少症风险的中老年肥胖人群，Bimagrumab组合疗法的临床价值将是其他药物难以替代的。

以上可见，减重药物的竞争已经从单维度的“谁减得多”演变为多维度定位的“谁减得好”。而每一种差异化优势，最终都将映射到患者生活质量的真正改善上。这或许才是减重药物走向成熟的真正标志。