文丨医线Insight，作者 | 雨山

过去二十年，抗VEGF无疑是眼科历史上最成功的治疗突破之一。

它改变了湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）的自然病程，让数百万患者避免失明，也成就了Lucentis、Eylea等一代重磅产品。

但当行业进入抗VEGF时代的第三个十年，一系列越来越难以回避的问题开始浮现：

为什么部分患者黄斑水肿消退后，视力仍无法恢复？

为什么患者需要长期、反复，甚至终身接受玻璃体注射？

为什么一些在动物实验中表现优异的新药，进入后期临床研究后却失败？

为什么始终存在抗VEGF低反应甚至无反应患者？

这些问题指向同一个事实：VEGF很重要，但VEGF并不是疾病的全部。甚至，它可能并不是疾病最早启动的事件。

此前，眼科产业一直在努力回答“如何抑制异常血管”。

未来，更重要的问题可能是：如何恢复视网膜神经—血管—免疫微环境的长期稳态。

这一认知转变，正在重新定义眼科创新药研发的方向。而李勇，恰好是这一转变的重要见证者与参与者之一。

李勇的医学启蒙来自家庭影响。其父是中国人民解放军第一代眼科军医。耳濡目染之下，他自幼立志投身眼科事业，希望通过医学创新帮助患者避免失明。这一初心，也贯穿了他此后数十年的临床、科研与产业实践。

作为恢复高考后的首批医学生之一，他先后完成了12年的眼底病临床实践；随后赴日本和美国从事近20年的科研与产业开发工作，参与全球眼科创新药研发；2015年后，又受邀前往新加坡，参与建立国家级眼科转化医学与产业化平台。

临床、科研、产业与国家创新体系建设的连续经历，让他始终以两个视角观察疾病：一个是患者眼底真实发生的病理变化；另一个是全球眼科创新药研发逻辑的持续演变。

“临床让我理解疾病，产业让我理解路径，而平台建设让我理解系统。”李勇告诉医线Insight：“真正重要的问题，永远来自病人，而不是实验室。”

01 当抗VEGF开始回答不了所有问题

如果回到2005年前后，整个眼科创新药行业几乎围绕一个关键词展开，VEGF。

Lucentis、Avastin以及后来的Eylea相继问世，第一次真正改变了wAMD患者的自然病程。

对于当时的产业界而言，竞争逻辑也非常简单，谁抑制VEGF更强？谁维持时间更长？谁能够减少更多渗漏？

在这一时期，激光诱导CNV模型和OIR模型几乎成为全球眼科研发的标准评价体系。这些模型推动了第一代抗VEGF药物的成功，也为整个产业建立了统一的药效评价框架。

但随着长期临床观察不断积累，一个矛盾开始显现：临床上的疾病正在被重新认识，研发端的模型却还停留在过去。

“传统激光CNV模型本质上是一个急性组织损伤修复模型。”李勇解释说，“Bruch膜被激光打破后，机体启动伤口愈合反应，新生血管是修复过程中的伴随现象。”

换言之，它更像创伤修复，而不是人类真实的慢性视网膜疾病。

真正的人类AMD和DME往往经历数年甚至十余年的持续演化。慢性炎症、缺氧、血视网膜屏障破坏、Müller细胞功能异常以及神经退变，共同构成疾病发展的基础。

更重要的是，传统模型会自然恢复。随着时间推移，病变逐渐减轻，渗漏自然下降。当行业开始进入长效药竞争时代后，这种特征反而成为研发中的巨大陷阱。

因为研究人员无法准确判断：疾病改善究竟来自药物作用，还是模型自身正在恢复。许多所谓的长期疗效，可能只是疾病背景自然下降所带来的假象。

“模型有效，并不一定等于临床有效。”李勇表示。这一判断，也成为后来DL-AAA模型诞生的重要起点。

02 2010 ARVO：一次被低估的转折

2007年前后，在Allergan参与神经保护项目研究期间，李勇开始尝试一个与主流路线完全不同的思路。他没有直接去制造新生血管，而是把注意力放在视网膜中长期被低估、却极其关键的一类细胞上：Müller细胞。

这种细胞负责维持水代谢、离子稳态、血视网膜屏障完整性、神经支持功能和免疫微环境平衡。它实际上是连接神经、血管和免疫系统的核心枢纽。

研究过程中，一个意想不到的现象逐渐显现：当Müller细胞首先受损时，最早发生的并不是血管异常，而是整个视网膜液体稳态开始失衡。随后才出现持续性血管渗漏、炎症激活以及病理性血管改变。

2010年ARVO会议上，李勇团队首次公开报告这一模型。

“这个发现对我触动非常大。因为它提示我们：视网膜新生血管并不只是单纯‘VEGF过度表达’的问题，更可能是整个神经—血管—胶质细胞单元（NVU，Neurovascular unit）失衡后的结果。而Müller细胞，可能正是这个系统中的关键调控节点。”李勇表示。

在当时，这似乎只是一个新的兔眼模型。但从今天回头看，其真正挑战的并不是某一个技术路线，而是整个行业对于疾病的理解方式。

因为它第一次提出：持续渗漏和微环境失衡，可能比单纯的新生血管形成，更接近人类慢性视网膜疾病的本质。

从某种意义上说，DL-AAA模型最大的价值并不仅仅在于建立了一个新的评价工具。它推动研发评价逻辑从“是否形成血管”走向“疾病是否持续活动”。

而这，正是后来长效药、双抗、补体疗法、RNA药物以及基因治疗不断发展的理论基础之一。

03 追问：下一个十年的眼科大药从哪里来

当旧神药的红利逐渐见顶，基于“NVU微环境综合调控”的新认知，未来十年的眼科大药究竟会从哪里诞生？

结合自身的产业观察，李勇为医线Insight梳理了四大高爆发增量赛道。

赛道一：对“长效化”的争夺。

摆脱长期反复治疗，是眼底病领域最大的临床未满足需求。

未来十年，通过高浓度抗体、缓释系统植入剂，尤其是RNA药物与基因治疗等长期表达方式的介入，行业的终极目标，是将治疗频率从“按月计算”降低到“数年一次”。

赛道二：双抗与多机制的“网络调控”。

未来的眼科创新药将越来越类似肿瘤与免疫治疗，从单靶点阻断走向复杂的疾病网络调控。随着研究深入，行业越发意识到AMD等疾病更像是一种慢性炎症与免疫失衡。

单靶点时代已经结束，早在2015年前后，李勇就参与了信达生物IBI302项目（“VEGF+补体”双功能机制）的早期策略讨论。未来行业的核心共识是：“VEGF+补体”“VEGF+炎症”、抗纤维化等联合调控机制，将成为各大药企必争的高地。

赛道三：神经保护突破。

真正决定患者视力结局的，是神经系统是否能够存活下来。一旦细胞死亡，损伤就是不可逆的。

未来的焦点将从单一“杀血管”转向观察Müller细胞功能恢复、光感细胞保护以及视神经的长期保护。

赛道四：眼底病的“精准分层医学”与评价体系强制升维。

AMD和DME将不再被视为单一疾病，眼科将告别“千人一药”。患者将被精准细分为VEGF主导型、补体驱动型、炎症或神经退行病变型。

这也要求转化评价体系实现“升维”，全面拥抱活体动态成像、AI影像定量分析和空间组学标志物。

“基因疗法动辄表达数年，评价体系必须从短期的‘药效评价’切换为长期的‘疾病进程管理’。我们必须直面长期的安全性挑战：是否会过度表达诱导慢性炎症？是否存在延迟性的神经毒性？这些问题，在传统的短周期动物模型中是完全无法被回答的。”李勇表示。

04 从临床定义到转化闭环，决定创新药能走多远

赛道清晰之后，真正决定项目能否穿越周期的，是更底层的系统能力。

在狂热的一二级市场，投资人和Biotech极易被热门新靶点或早期漂亮的动物数据所裹挟。

但在李勇看来，“眼科创新药是一个强转化依赖的系统工程，决定项目成败的并非分子本身，而是团队背后的系统能力。”

一是临床定义能力。

科学正确，不等于临床有价值。今天的痛点是能否减少注射频率，能否改善患者长期的视功能、降低纤维化，以及能否有效帮助低反应人群。

二是转化闭环能力。

机制、动物模型、生物标志物、临床终点、患者收益，必须形成完整的逻辑闭环。无数项目的失败，正是死于基础研究与临床之间的断裂。

三是长期开发能力。

这背后，涉及全球临床设计、监管沟通和资金管理。李勇直言：“很多项目不是科学失败了，而是开发体系无法支撑。二、三期没钱了，再好东西没人投资也不行。”

四是差异化战略与长期主义。

今天只做一个me-too的抗VEGF已经活不下去了。真正成功的项目很少来自一次灵感，而是源于团队10年以上围绕同一临床痛点的持续积累。

如果说2005—2015年的眼科创新药竞争，主要是围绕 VEGF 展开的单靶点竞争，那么 2015—2035 年的竞争，将越来越转向围绕疾病微环境重建展开的系统性竞争。

补体、炎症、Ang2、神经保护、RNA 药物、基因治疗看似属于不同赛道，但本质上都在回答同一个问题：如何恢复视网膜神经—血管—免疫微环境的长期稳态。

也正因如此，未来眼科创新药的产业影响力，将不再只取决于某一个靶点是否新颖、某一个分子是否有效，而取决于企业能否把疾病机制、递送技术、评价体系、临床终点和长期商业化能力整合成一个完整系统。

而在谈及目前国内热议的创新药“弯道超车论”与“出海热”时，长期横跨中美的李勇提供了一个思考。

“差距是内在的系统性差距，没有历史沉淀靠学习理论是赶不上的。”李勇坦言，像再生元和基因泰克这些能抢占最近20年眼科先锋的新兴巨头，其成功并非单纯源自眼科领域的传统积累，而是基于其极其厚实的抗体大分子与生物制剂底层平台。

哪怕是一滴看似简单的眼药水，背后也必须经历复杂的CMC生产验证、全球临床设计与监管沟通等一步步扎实走出来的工业化过程。

“走前人铺好的平路那是Lucky。我们自己做创新药，本质上就是一个‘填坑’的过程。这些坑我们没走过，等你真正碰到问题的时候，你就知道几十年沉淀的底蕴和差距在哪了。”

那么，如何跨越科技转化的“死亡谷”？

李勇在新加坡主导建立国家级平台的经历给出了一份经验。2016年前后，中国兴齐眼药与SERI（新加坡眼科研究所）合作，共同推进了低浓度阿托品在亚洲儿童近视防控中的转化开发。

这个日后引爆中国近视防控市场的爆款案例，揭示了眼科创新的商业本质：真正成功的转化，并不一定只是在实验室里发明了一个全新的分子，而是把一套基于循证医学的数据体系、临床理念和真实的公共卫生需求，真正转化为了可规模化落地、可支付的医疗产品。

同时这也印证了李勇始终坚守的核心理念，即面对天然的科学边界，没有任何一个单一的动物模型能完全复制人类几十年的病程演化。

真正的转化医学除了把基础研究硬推向临床，更是让临床上的真实问题，反过来绝对定义科学研究的起点。

“过去二十年，我们努力阻止患者失明；未来二十年，我希望我们能够真正保护视觉功能，甚至恢复视觉功能。那将意味着眼科创新药从疾病控制时代，进入疾病改变时代。”

访谈的最后，当被问及对接下来眼科医学发展最深的期待时，这位曾经在战地军医家庭长大、看尽失明之苦的行业老兵，给出了这个颇具人文厚度的答案。