En el complejo mapa gen�tico del s�ndrome de Down, el problema no es que falte informaci�n, sino que sobra: una tercera copia del cromosoma 21 desequilibra todo el sistema. Hasta ahora, eliminar ese 'intruso' gen�tico sin da�ar al resto de la c�lula parec�a una misi�n imposible. Sin embargo, un equipo de cient�ficos estadounidenses ha dado un paso de gigante al desarrollar un sistema basado en la tecnolog�a CRISPR que no busca cortar el ADN sobrante, sino simplemente apagarlo.

Utilizando un mecanismo que la propia naturaleza emplea para silenciar genes, han logrado que las c�lulas ignoren esa copia extra de forma mucho m�s eficiente que nunca, abriendo un debate �tico y cient�fico sobre el futuro de las terapias cromos�micas.

Investigaciones previas permitieron demostrar que la expresi�n ect�pica del ARN largo no codificante XIST podr�a servir para silenciar epigen�ticamente la copia extra del cromosoma 21, pero los resultados fueron bastante limitados por diversas causas; fundamentalmente, la baja eficiencia de la integraci�n g�nica.

El papel clave de XIST en el desarrollo embrionario se conoce desde hace tiempo. Como es sabido, se precisan dos copias de los cromosomas som�ticos en todas las c�lulas del organismo humano. Sin embargo, de los cromosomas sexuales X e Y solo parece necesaria una copia. Para corregir el desequilibrio entre el XX femenino y el XY masculino, existe un fen�meno epigen�tico que provoca el silenciamiento transcripcional de uno de los cromosomas X, posibilitando la compensaci�n de la dosis g�nica. La expresi�n del gen que codifica la mol�cula de ARN denominada transcrito espec�fico para la inactivaci�n del cromosoma X (XIST) inicia este proceso de inactivaci�n del cromosoma X. XIST lo recubre e induce alteraciones en su cromatina que silencian la transcripci�n de los genes que contiene.

Los responsables del nuevo estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), han aprovechado el poder silenciador de XIST para inactivar la copia extra del cromosoma 21. Las tecnolog�as de edici�n gen�tica empleadas en los trabajos publicados hasta ahora solo hab�an logrado integrar XIST en un porcentaje m�nimo de c�lulas. El equipo de Volney Sheen, del Centro M�dico Beth Israel Deaconess (en Boston, EEUU), parti� de la constataci�n de que, aunque CRISPR se ha convertido en un m�todo ampliamente utilizado para cortar el ADN, generalmente no es muy eficaz para insertar nuevo material gen�tico. Para solucionar esta limitaci�n, explican que desarrollaron una versi�n modificada de CRISPR/Cas9 que aumenta considerablemente la tasa de �xito de la integraci�n de XIST.

Con este nuevo enfoque, aseguran que han conseguido integrar XIST en el 20-40% de las l�neas celulares con trisom�a 21. Asimismo, indican que su m�todo afecta de forma fiable solo a una copia del cromosoma 21 (lo cual es importante para limitar los efectos secundarios) y que esta integraci�n mejorada silencia parcialmente la expresi�n del cromosoma adicional en las c�lulas. "Nuestros hallazgos demuestran una correcci�n transcripcional parcial de la dosis g�nica tris�mica", resaltan. Por eso, consideran que su estrategia podr�a ser �til "para la terapia cromos�mica en el s�ndrome de Down y otras aneuploid�as".

Pol�mica �tica

Esta l�nea de investigaci�n no est� exenta de pol�mica. Un estudio publicado el a�o pasado en PNAS Nexus aviv� el debate sobre sus posibles fines eugen�sicos. Ryotaro Hashizume y su equipo, de la Universidad de Mie, en Jap�n, consiguieron eliminar el cromosoma extra 21 utilizando CRISPR/Cas9 en l�neas celulares generadas a partir de c�lulas pluripotentes y fibroblastos de la piel. En este caso, los investigadores subrayaron que la t�cnica permite identificar qu� cromosoma se ha duplicado, algo indispensable para asegurar que la c�lula no termine con dos copias id�nticas despu�s de la eliminaci�n, sino con una de cada progenitor.

Los autores lograron eliminar cromosomas duplicados tanto de c�lulas iPS como de fibroblastos. Seg�n expusieron, una vez perfeccionado el procedimiento, se podr�an emplear enfoques similares en neuronas y c�lulas de gl�a, de cara al dise�o de tratamientos cl�nicos en personas con s�ndrome de Down.

Diversos colectivos implicados en la mejora de la inclusi�n de las personas con s�ndrome de Down han puesto de manifiesto las dudas �ticas que plantean estas investigaciones. Tras la publicaci�n del estudio japon�s, la C�tedra Internacional de Bio�tica J�r�me Lejeune elabor� un informe en el que recalcaba "la diferencia sustancial entre la intervenci�n en c�lulas som�ticas ya diferenciadas (in vitro) y las intervenciones en embriones humanos, cuya manipulaci�n plantea importantes problemas �ticos".

En este sentido, planteaba "la necesidad de asegurar que toda investigaci�n respete la dignidad de la persona humana desde la concepci�n, sin instrumentalizar embriones para fines experimentales", as� como "la importancia de distinguir entre el uso de CRISPR/Cas9 con fines terap�uticos y su uso con finalidad de mejora gen�tica". Adem�s, alud�a al "riesgo de aumentar la finalidad eugen�sica de personas portadoras de trisom�a 21".

Esta entidad considera "inaceptable �tica y legalmente la experimentaci�n con embriones humanos con fines de edici�n gen�tica, incluso si el objetivo es corregir una alteraci�n cromos�mica, porque esta pr�ctica puede da�ar su integridad f�sica y porque podr�a generar efectos desconocidos (off target) en el futuro".