De "éxito sin precedentes" califica Rocío García Carbonero, jefa de la Unidad de Tumores Digestivos, del Servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, y coordinadora en este hospital del estudiointernacional RASolute-302 que ha analizado el efecto de un nuevo agente, el daraxonrasib, para en cáncer de páncreas metastásico.

La presentación de un ensayo de fase III (sobre 500 pacientes en Norteamérica, Europa y Asia) este fin de semana en el último Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO2026), en Chicago, ha revolucionado los cimientos oncológicos de esta patología.

En esta línea se pronuncia Teresa Macarulla, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y jefa del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona, quien indica que se trata del "estudio con los mejores resultados de la historia en cáncer de páncreas", datos que se publicaron paralelamente a la presentación en el The New England Journal of Medicine.

En esta revista, los autores indican que este fármaco -en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico pretratados con quimioterapia tradicional-, duplicaban su supervivencia: muchos han pasado de 6 meses a 12 y con respuestas mantenidas.

El avance, sin duda, no tiene precedentes hasta la fecha, y ya se han objetivado estos beneficios en los grupos de pacientes que han recibido este fármaco, un inhibidor oral multiselectivo de RAS, un oncogen 'no drogable' hasta el momento, después de quimioterapia.

De hecho, los datos del Hospital 12 de Octubre, uno de los 56 centros participantes en este estudio, junto con la CUN de Pamplona, el Vall D'Hebron de Barcelona, y el Clínic de Valencia, así lo ratifican. En el centro madrileño se ha incluido a 8 pacientes. De ellos, 4 recibieron tratamiento estándar y otros 4 la nueva terapia. De este último grupo, hay 2 enfermos que mantienen respuesta casi un año después de empezar el tratamiento. "Ya no sólo es que estén vivos sino que presentan además respuesta mantenida. Este hecho es totalmente extraordinario en una segunda línea de tratamiento en personas con cáncer de páncreas, cuya perspectiva de vida es de 6 meses y de 3 meses en intervalo libre a la progresión", indica a este medio García Carbonero.

Frenazo a la enfermedad con mejoras en otros 'endpoints'

La experta quiere ser, no obstante, prudente porque la experiencia es limitada. "Con esta terapia, no curativa, se pretende dar un frenazo a la evolución de la enfermedad y tratar de cronificarla lo máximo posible". Dicho esto, la oncóloga subraya que el efecto del fármaco se objetiva rápidamente y se ha demostrado que se duplica la supervivencia".

Lo ratifica también a este medio Maraculla: "lo que consigue este fármaco inhibiendo KRAS, en comparación con la quimioterapia, es doblar la supervivencia de los pacientes y un impacto en todos los otros endpoints de eficacia". En concreto, en el retraso de la progresión de la enfermedad, la respuesta del tumor y la calidad de vida: "Los pacientes tratados con este fármaco presentan una mejor calidad de vida y un mejor control de síntomas, especialmente del dolor, que es muy importante en cáncer de páncreas". Por lo tanto, concluye la oncóloga, los resultados de este ensayo clínico supondrán "un cambio de estándar de tratamiento después de una primera línea".

Para entender qué supone duplicar la supervivencia en cáncer de páncreas metastásico, es necesario poner en contexto esta enfermedad. El de páncreas es el tumor más letal de todos los malignos. Su supervivencia a cinco años es menor del 10%. Es, además, una enfermedad en las que se han probado multitud de abordajes los cuales, con mínimas excepciones, han resultado negativos. "La magnitud de los que han mostrado algún beneficio ha sido muy pequeña. Añadir que el 80% de los pacientes se diagnostican ya en fase metastásica, y del 20% operables, el 80% recae y metastatiza poco después con el tratamiento actual", señala García Carbonero.

Maraculla recuerda, en este sentido, que el de páncreas es "el tumor con peor supervivencia a 5 años y en el que hemos tenido menores avances en supervivencia en los últimos 10 años". De hecho, a día de hoy solo se dispone de la quimioterapia, por lo que con daraxonrasib comienza "una nueva era de tratamiento del cáncer de páncreas".

Directo a todas las mutaciones de RAS

Pero, ¿qué de peculiar y de extraordinario tiene esta nueva y revolucionaria molécula, desarrollada por la farmacéutica Revolution Medicines? Básicamente, que se dirige a la vía del oncogén RAS, mutada en el 95% de los pacientes con cáncer de páncreas, concretamente mutaciones de KRAS, y presente también con un peso específicoe n cáncer de colon y de pulmón, entre otros. "KRAS, que se descubrió hace 40 años, ha sido objetivo de miles de intentos de inhibición terapéutica, pero se definía como 'no drogable'; no eramos capaces de atacarlo. En los últimos años ha habido algunas experiencias con mutaciones concretas en KRAS G12C, que no obstante, es muy infrecuente en páncreas y colon, por lo que no ha aportado un gran beneficio"" indica la oncóloga del 12 de Octubre.

A su juicio, la potencia de daraxonrasib se basa en que su diseño químico y estructural le permite actuar como un agente que, junto con otra proteína, la ciclofilina A, bloquea la señalización de las proteínas RAS y que consigue su adhesión al KRAS activo. Se considera, por tanto, un inhibidor 'RAS on', ya que inhibe a RAS cuando está activo. "Con este peculiar mecanismo, inhibe todas las mutaciones de RAS, hecho que le otorga un enorme poder porque de ello se beneficia el 95% de los pacientes".

A la luz de estos extraordinarios resultados, Macarulla señala que durante este verano se van a empezar a abrir numerosos ensayos clínicos en distintos países (en Estados Unidos ya se han iniciado), entre ellos España, "con esta molécula o con otras con mecanismos de acción parecidos contra KRAS, que intentarán posicionar a los inhibidores de KRAS en las diferentes situaciones de la enfermedad". Se evaluará su eficacia en primera línea de tratamiento, en combinación con quimioterapia y antes o después de la cirugía. "Intentaremos cubrir todos los diferentes estadios de la enfermedad con inhibidores de KRAS".

Nuevos ensayos este verano

En el 12 de Octubre, por ejemplo, y según adelanta García Carbonero, el próximo mes de juliose abren dos nuevos estudios randomizados: uno para enfermedad metastásica, pero en primera línea terapéutica (para pacientes que no han recibido tratamiento previo) y que se dividirá en varias ramas que recibirán distintas terapias asociadas o en monoterapia. El segundo será para estadios más tempranos: pacientes que se operan (con riesgo de recaída superior al 80%) y en los que se ensayará el beneficio o no de añadir la nueva molécula a la quimioterapia estándar.

Maraculla añade que, a partir de ahora "cualquier investigación tendrá que basarse en el inhibidor de KRAS", vaticina la experta. Entre las distintas vías complementarias que se están explorando destaca la deleción del gen MTAP, presente en un 20% de pacientes con cáncer de páncreas, y los fármacos inhibidores de PRMT5, así como "la vía de la claudina, que está relativamente presente en cáncer de páncreas".

De cualquier manera, los profesionales que se dedican a tumores digestivos, y concretamente a páncreas, "estamos entusiasmados porque disponemos de un fármaco que inaugura una nueva era para el cáncer de páncreas porque, por fin y realmente, es capaz de bloquear RAS y cambiar el estándar terapéutico", señala la oncñologa del 12 de Octubre.

Los profesionales están ahora a la espera de las aprobaciones pertinentes por parte de las administraciones regulatorias: se espera que la FDA otorgue una aprobación casi inmediata, en un par de meses aproximadamente, aunque antes se ha previsto la creación de un programa expandido para que los enfermos puedan acceder al tratamiento. En Europa, puede tardar más tiempo, pero se reclutarán enfermos para ensayos clínicos como vía de acceso al fármaco hasta su aprobación definitiva.