Todo pasa por los genes. Nuestra respuesta al entorno, incluida la de los fármacos, depende de ello. En la enfermedad de la obesidad también esto se conoce como entorno obesogénico, que es la suma de la influencia de factores psicosociales o la existencia de determinadas variantes genéticas. En el nuevo arsenal terapéutico, la familia de los GLP-1 o 'Ozempic y compañía', que está llamada a revolucionar el abordaje de esta patología, también se empiezan a vislumbrar qué genes determinan según qué efectos.

Esa huella genética estaría detrás de la variabilidad que hay en la pérdida de peso y los efectos secundarios entre pacientes. Ahora, un estudio realizado por investigadores de 23andMe ha puesto el foco en los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida y la tirzepatida. Una investigación a gran escala ha identificado bases genéticas que explican parte de ese amplio abanico de respuestas y abren paso hacia la medicina de precisión.

El estudio consistió en un análisis de asociación de genoma completo con 27.885 personas que utilizaron terapias de agonistas del receptor de GLP-1. En concreto, se han registrado variaciones en dos genes implicados en las vías hormonales intestinales que regulan el apetito y la digestión, aunque advierten de que los efectos de la genética parecen modestos.

Por un lado, se trata de una variante de cambio de sentido en el gen GLP1R (rs10305420) asociada significativamente con una mayor eficacia del fármaco; se trata de una pérdida de peso adicional de 0,76 kg por cada copia del alelo de efecto. Por otro, se halló una asociación en el gen GIPR (rs1800437) relacionada con náuseas y vómitos, pero exclusivamente en personas tratadas con tirzepatida, conocido por su nombre comercial Mounjaro, que actúa como un agonista dual de GLP-1 y GIP.

A priori, con estos datos los clínicos tendrían información para predecir quién tolerará mejor los fármacos y para diseñar nuevas moléculas que maximicen la eficacia minimizando los efectos adversos. Sin embargo, se trata de un trabajo que muestra tantas dudas como oportunidades. Desde una perspectiva externa, Ana Belén Crujeira, jefa del grupo de Epigenómica en Endocrinología y Nutrición del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (IDIS) del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), valora el estudio como interesante, pero advierte contra el sobredimensionamiento de sus resultados.

Utilidad de conocer el impacto genético de los GLP-1

Adam Auton, uno de los autores principales, enfatiza que este trabajo es una "prueba de concepto que demuestra que el ADN influye en cómo el cuerpo responde a estos fármacos populares". Auton, vicepresidente de Human Genetics en 23andMe, explica que "la activación del receptor del gen GIPR actúa normalmente como un 'amortiguador' (buffer) que calma las náuseas inducidas por el componente GLP-1". La variante genética identificada esencialmente "rompe" ese efecto amortiguador, provocando que los pacientes experimenten más vómitos porque su receptor GIP no realiza su función correctamente.

También aborda la discrepancia con estudios previos que sugerían una dirección opuesta en el efecto de la variante rs10305420. Atribuye esto a que las investigaciones anteriores eran mucho más pequeñas, se centraban en grupos específicos de pacientes y carecían del poder estadístico para detectar con precisión efectos genéticos sutiles. "La confianza en el nuevo estudio radica en su enorme tamaño de muestra y en la replicación independiente exitosa en la cohorte externa 'All of Us'".

En cuanto a la relación entre eficacia y efectos secundarios, Auton aclara que, aunque una mayor respuesta en el receptor GLP-1 (como subir el "volumen" de una radio) conlleva tanto más pérdida de peso como más náuseas, esto no significa que sean inseparables. "El futuro de la medicina reside en combinaciones inteligentes que utilicen otros objetivos terapéuticos para mitigar el malestar sin perder los beneficios de la pérdida de peso", señala.

Sobre las limitaciones, Auton justifica el uso de datos reportados por pacientes, señalando que, "aunque pueden estar sesgados hacia una mayor pérdida de peso, recogen efectos secundarios que a menudo no figuran en los registros médicos electrónicos", y añade que estos "suelen ser incompletos".

Un estudio con lagunas y conflictos de interés

En un comentario que acompaña al artículo, la experta en medicina de precisión relacionada con obesidad y metabolismo de la Universidad de Copenhague, Ruth Loos, analiza con detalle los datos de expresión génica y pone en cuestión los resultados por la inconsistencia en la reproducibilidad de la investigación. Considera esencial realizar pruebas independientes adicionales para confirmar la robustez de los hallazgos antes de su implementación clínica. También menciona que individuos homocigotos para los alelos de riesgo en ambos genes (GLP1R y GIPR) podrían tener hasta 15 veces más probabilidades de sufrir vómitos con tirzepatida.

Al tiempo, expertos consultados por SMC manifiestan que esta "prueba de concepto" tiene potencial, pero hay que pulir las dudas. Para Dolores Corella, investigadora del CIBEROBN y catedrática de Medicina preventiva en la Universidad de Valencia, lo importante es que "aporta nuevos datos relevantes en farmacogenética y en epidemiología genética de la obesidad", aunque subraya "que no tiene el diseño de ensayo clínico aleatorizado, controlado y previamente diseñado para ello".

La jefa del grupo de Epigenómica del IDIS subraya que la contribución genética es "modesta" (0,76 kg por alelo) y que la mayor parte de la variabilidad clínica (el 75% restante) sigue dependiendo de factores no genéticos como el sexo, la dosis, el tiempo de tratamiento y la presencia de diabetes tipo 2.

Crujeira, también vocal de la Sociedad Española de Obesidad (Seedo), se muestra prudente respecto a la implementación de tests genéticos universales en el sistema público de salud. En su opinión, "no está justificado actualmente como un filtro para decidir la financiación de fármacos, ya que sería éticamente arriesgado convertir un hallazgo preliminar en un criterio de acceso excluyente, lo que podría generar inequidades".

Para la experta, el futuro de la personalización en la obesidad no reside solo en el ADN heredado, sino en los marcadores epigenéticos. "Dado que la obesidad está influenciada por factores ambientales (dieta, estrés, sedentarismo), la epigenética podría reflejar mejor el 'estado biológico actual' del paciente que la genética aislada", manifiesta.

La investigadora del IDIS insiste en combatir el mensaje de que "la culpa es de los genes". El artículo, según ella, ayuda a esta pedagogía al demostrar que los genes explican solo una pequeña parte del proceso. El mensaje correcto para el paciente debe ser que "la obesidad es una enfermedad multifactorial donde el entorno tiene un peso enorme y deja una huella biológica que los fármacos ayudan a gestionar, pero siempre dentro de un abordaje integral de salud".