Cada nuevo f�rmaco antiobesidad llega con la promesa de una mayor reducci�n de peso. Esta semana, la �ltima generaci�n de la familia del famoso Ozempic romp�a r�cords al lograr una p�rdida de peso del 30% a los dos a�os. En esta nueva f�rmula, a las siglas ya conocidas de GLP se suman otras como GIP y glucag�n, lo que significa que las mol�culas basadas en la imitaci�n del p�ptido-1 similar al glucag�n (GLP-1) que ya tenemos en el organismo se vuelven sofisticadas para potenciar sus efectos.

En este caso, la mol�cula responde al nombre de retatrutide (dise�ada por Eli Lilly), acaba de mostrar sus ventajas en un ensayo de fase 3 -previo a su comercializaci�n- y podr�a ser una nueva opci�n para las personas con obesidad m�rbida mejor que sus antecesores, Wegovy y Mounjaro, cuyas p�rdidas de peso se quedaban entre el 20 y el 22%.

Pero es que no solo act�an como una varita m�gica contra los kilos, �tambi�n dejan huella en el resto del organismo�, subraya Daniel J. Drucker. Este catedr�tico de la Universidad de Toronto e investigador en el Hospital Mont Sinai en la misma ciudad es uno de los padres de la mol�cula GLP que conoce bien su funcionamiento porque la ha observado con minuciosidad en el laboratorio. �Llevo diciendo diez o quince a�os que no es solo la p�rdida de peso. Lo que ahora se ve en humanos, ya lo hab�amos observado en modelos animales�, explica Drucker.

�Qu� hace que los GLP sirvan para casi todo?

Lo primero que hay que saber es que nuestro organismo ya conoce a las siglas GLP o p�ptido-1 similar al glucag�n. Est� en diferentes partes de nuestro cuerpo y tiene un papel diferente en cada una. Esta mol�cula se secreta en el intestino y manda se�ales al cerebro y al resto del tubo digestivo indicando que el alimento ha llegado y que no se necesita comer m�s.

Como explica Andreea Ciudin Mihai, coordinadora de la Unidad de Tratamiento de la Obesidad del Servicio de Endocrinolog�a y Nutrici�n del Hospital Universitario Vall d' Hebron, �el GLP-1 end�geno se sintetiza en las c�lulas L del intestino terminal, tras una ingesta, y su vida media es de unos minutos, suficiente para estimular la liberaci�n de insulina dependiente de glucosa, y activar sus receptores en el resto de �rganos para los efectos postprandiales. Entre ellos activar las zonas cerebrales responsables de la regulaci�n del apetito para que tengamos saciedad�, y a�ade que no se trata de la �nica hormona que induce saciedad, �tambi�n lo hacen el GIP y la amilina, por ejemplo�. Otros efectos de esta estimulaci�n corta, pero intensa, del GLP-1 propio son la reducci�n de glucag�n y el enlentecimiento del vaciado g�strico, con el fin de reducir los niveles de az�car en sangre posteriores a las comidas, describe Ciudin.

La acci�n del GLP-1 natural en la estimulaci�n de la liberaci�n de insulina por parte del p�ncreas es id�ntica a la de medicamentos como Ozempic, Wegovy, Mounjaro y Zepbound. �Por eso estos medicamentos son muy eficaces para el tratamiento de la diabetes en todas las personas, ya que estimulan la liberaci�n de insulina de la misma manera que el GLP-1 natural�, explica Svetlana Mojsov, de la Universidad de Rockefeller de Nueva York (EEUU) y otra de las art�fices de la revoluci�n farmacol�gica.

Junto a Drucker, esta investigadora conoce bien las tres siglas y c�mo se han dise�ado las nuevas mol�culas: �Los f�rmacos modificados permanecen m�s tiempo en la sangre: una semana, en comparaci�n con los tres minutos del GLP-1 natural. Adem�s, se administran en concentraciones entre 10 y 100 veces superiores a la hormona natural. Una mayor permanencia en la sangre y concentraciones m�s altas de los f�rmacos amplifican los efectos del GLP-1 en las personas con diabetes�. Todas estas modificaciones sirven para amplificar sus efectos, como afina Mojsov, �la modificaci�n de Ozempic y de los otros f�rmacos que he mencionado anteriormente les permite llegar al cerebro. Act�an sobre el cerebro para suprimir el apetito e inhibir los comportamientos adictivos, como el consumo de alcohol y nicotina�.

Crist�bal Morales, endocrino en el Hospital Vithas de M�laga y miembro de la Sociedad Espa�ola de Obesidad (Seedo), los describe as�: �Son mol�culas desarrolladas muy similares a las naturales, al que se agregan peque�as modificaciones�. Estas mejoras no buscan sustituir lo que falta, �es mucho m�s complejo�, sostiene Morales, para acu�ar el t�rmino de multimodulaci�n de los receptores GLP-1 con el fin de explicar su efecto multiorg�nico. �Sabemos que hay receptores de GLP-1 que pueden actuar tanto en el endotelio, en el h�gado, en el coraz�n, en el cerebro como en el ri��n, y por eso existe ese beneficio en diferentes �rganos diana m�s all� de la p�rdida de peso�, comenta.

Mojsov detalla c�mo el GLP-1 natural act�a sobre diferentes redes reguladoras. �Una de ellas consiste en estimular la liberaci�n de insulina. El efecto del GLP-1 a trav�s de otra red beneficia al coraz�n, y otra ayuda al ri��n. Estas redes son independientes entre s� y no pueden tener efectos negativos unas sobre otras�.

Aqu� todos los expertos coinciden: la acci�n de estas hormonas de laboratorio no se limita al control de la diabetes y la obesidad -�no deber�an circunscribirse a la p�rdida de peso�, recalcan-, sino a un impacto en la inflamaci�n org�nica. Drucker pone atenci�n sobre este efecto que sirve para explicar por qu� hay beneficios �secundarios� no solo en enfermedades hep�ticas, sino tambi�n en la osteoartritis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis psori�sica. �Se trata de una argumentaci�n que cobra fuerza, y es importante porque, para muchos de los resultados que estamos viendo ahora, los investigadores que hacen los ensayos nos dicen que los beneficios no estaban estrictamente relacionados con la p�rdida de peso. Porque incluso sin ella, hay impacto en la inflamaci�n�.

Ciudin y Morales forman parte de ese ej�rcito de cl�nicos que a�nan investigaci�n y asistencia, lo que les permite ser testigos de los avances en primera l�nea. �Vemos que van saliendo indicaciones tipo h�gado graso, enfermedad renal cr�nica, insuficiencia cardiaca... No son extra�os porque son el reflejo de la acci�n sobre sus receptores en todos los �rganos, y es normal que se corrijan estas alteraciones con dosis suprafisiol�gicas de GLP-1 Incluso el beneficio cardiovascular es independiente de la p�rdida de peso, lo que confirma que cada �rgano tiene sus receptores donde el GLP-1 tiene sus efectos independientes�, cuenta la endocrina.

Por todo ello, los expertos califican a este tipo de mol�culas como una plataforma terap�utica masiva con el potencial de tratar de forma integral el envejecimiento metab�lico y la inflamaci�n cr�nica en el cuerpo humano. Para Morales es una herramienta m�dica integrada dentro de un plan integral, �un ant�doto para la vida moderna que nos habilita y nos facilita incorporar h�bitos saludables�. Porque cabe recordar, como insisten los expertos, que estos efectos est�n directamente ligados a cambios en la alimentaci�n (m�s sana y alejada de ultraprocesados) y en la actividad f�sica (eliminando por completo el sedentarismo).

A esto se suma que, como sucede con otros f�rmacos, �no todos responden igual�, dice la endocrin�loga. �Por qu�? Como explica Ciudin, hay que tener en cuenta que �la variabilidad gen�tica del receptor de GLP-1 influye en aproximadamente el 25% de la respuesta�. Tambi�n hay que contemplar, a�ade, que hay m�s hormonas implicadas. Asimismo, hay un papel clave en la reacci�n fisiol�gica del cuerpo frente a p�rdidas de grasa: �La adaptaci�n metab�lica secundaria a m�ltiples dietas previas hipocal�ricas hacen que el cuerpo est� puesto en modo ahorrador y que el efecto de los f�rmacos se vea alterado�, expone Ciudin.

Tanto Morales como Ciudin, ambos portavoces de la Seedo, subrayan que estos tratamientos no deben utilizarse para la operaci�n bikini ni por est�tica, �en la mayor�a de los casos son para toda la vida porque la obesidad no tiene cura�, advierten. La endocrin�loga del Vall d'Hebron es directa a la par que tajante: �Si tomas el f�rmaco y te va bien porque te corrige la biolog�a alterada, es l�gico que se desequilibre otra vez si lo quitas. No es ning�n efecto rebote, sino que es tu falta de conocimiento sobre la biolog�a de una enfermedad compleja y los mecanismos de acci�n de sus tratamientos�.