今年 3 月， BMS 公司宣布了 CheckMate 9DW 研究达到了主要研究终点 ，即与索拉非尼或仑伐替尼相比，纳武利尤单抗（O药，PD-1单抗） 联合伊匹木单抗（Y药，CTLA-4单抗） 可以显著改善晚期或不可切除肝细胞癌患者的生存期。O 药和 Y 药目前都已经在国内上市，但都没有肝癌的适应证。在刚刚召开的ASCO会议上，该研究公布了详细的结果（#LBA4008）。

在前期的 CheckMate-040 研究队列 4 中 ，这两个不同靶点的免疫治疗药物足了不同剂量的组合，结果发现，伊匹木单抗大剂量联合纳武利尤单抗小剂量使用 4 次，之后使用标准剂量的纳武利尤单抗连续使用，可以获得最佳的抗肿瘤活性和患者生存期（ORR 32%，中位 OS 22.8 月）。尽管大剂量的 Y 药带来了更高的免疫相关不良反应，但可以控制。因此，这个剂量组合被选择用于 III 期研究。也是因为这项研究，O+Y 组合通过美国 FDA 的加速审批渠道，获批用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌的后线治疗。本研究算是这个适应证的确证性研究，但将这个方案推到了一线治疗。

这是一项全球多中心、开放标签的随机对照研究，研究入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 O+Y 联合治疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（研究者选择使用索拉非尼或仑伐替尼）治疗。O+Y 的联合使用方式是：纳武利尤单抗 1mg/kg 剂量联合伊匹木单抗 3mg/kg q3w；4 个周期后，只使用纳武利尤单抗 480mg q4w。TKI 则使用的是标准剂量的是索拉非尼或仑伐替尼。

研究总共入组了 668 例患者，对照组接受仑伐替尼和索拉非尼治疗的患者分别占 85% 和 15%，可见在全球范围内，研究者还是更加偏爱仑伐替尼多一些。

在中位随访 35.2 月后进行了目前的预设期中分析。主要终点方面，与 TKI 相比，O+Y 治疗显著改善了患者的 OS（HR=0.79，95%CI 0.65-0.96，P=0.018），两组的中位 OS 分别为 23.7 和 20.6 月，研究达到了主要研究终点。 从生存曲线看，在随机后的 1 年以内，O+Y 无生存优势；2 年以后，O+Y 组的生存曲线出现了拖尾效应，3 年生存率达到了 38%。

其他终点方面，O+Y 未显著改善 PFS（ 9.1 vs 9.2 月，HR=0.87，95%CI 0.72-1.06）。

O+Y 组的 ORR（RECIST v1.1 标准）达到了 36%（包括 7% 的完全缓解），这是所有的 III 期临床试验中最好的数据，而 TKI 组的 ORR 13%。 免疫治疗获益的人群也会长期获益，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 30.4 和 12.9 月。O+Y 的起效非常迅速，两组的至缓解时间（TTR）分别为 2.2 和 3.7 月。免疫治疗获益的人群也会长期获益，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为 30.4 和 12.9 月。另外，两组的 PD 发生率分别为 20% 和 14%（另外还分别有 12% 和 11% 的患者未接受评估）。

亚组分析的结果我更加关心。可惜没有本次报告中没有呈现将索拉非尼和仑伐替尼分开分析的情况，不确定 O+Y 的疗效是否能优于仑伐替尼。从目前的 OS 这个终点的 P 值来看，赢得比较吃力。这跟 TKI 对照组的中位 OS 20.6 月达到了历史最好水平有关，而对照组中仑伐替尼使用占比有 85%。另外，研究排除掉了门静脉主干癌栓和肿瘤负荷较大（肿瘤占肝脏体积超过一半）的患者，也会导致中位 OS 数据更好一些。 与之相对应，[[LEAP-002]] 研究中，仑伐替尼对照组的中位 OS 也达到了 19 月。

安全性是值得担忧的点。两组的 3-4 级治疗相关不良反应分别为 41% 和 42%。虽然这两个数值上相似，但实质可能不同。TKI 的不良反应处理起来相对容易，通过减量或者停药往往能够恢复；而免疫治疗的不良反应处理起来较为麻烦，部分患者可能要全身使用激素来处理，O+Y 组有 29% 的患者需要接受大剂量激素治疗，4% 的患者出现了致死的不良反应。

这项研究的成功终于给 BMS 公司一个满意的回馈。作为免疫治疗的先驱，O 药在肝癌领域的探索最早，但却并不顺利。借助最初的 CheckMate-040 研究31046-2/abstract)，O 药单药也曾通过加速审批渠道获得过晚期肝癌二线治疗的适应证。但后续的 [[CheckMate 459]] 的确证性研究中，O 药与索拉非尼的头对头对比，用于晚期肝癌一线治疗。O 药的生存获益并没有优于索拉非尼，尽管在数值上比索拉非尼稍好。确证性研究未达到主要研究终点，也导致了 BMS 在一次 ODAC 会议之后，主动撤销了 O 药单药二线治疗的适应证。459 研究没有达到主要研究终点，让我们冷静地认识到 PD-1 抗体单用的疗效不足，毕竟 ORR 只有 15% 左右的水平，而且有近一半的患者对 PD-1 抗体单药治疗原发耐药。但 459 研究启发了后续的临床开发，后期 PD-L1/PD-1 抗体单药与索拉非尼对比的头对头研究中，都选择了非劣效设计（non-inferiority），包括 [[HIMALAYA]] 研究中度伐利尤单抗和 [[RATIONALE-301]] 研究中替雷利珠单抗，他们与索拉非尼的对比都达到了非劣效的统计学终点，成为了阳性的研究。但其实，这三个药物的疗效数据基本一致，这点可以参考前文 。

借助 CheckMate 9DW 研究，O+Y 方案预期很快会获批晚期肝癌一线治疗的适应证， 成为继 STRIDE 方案（D+T /度伐利尤单抗+曲美木单抗）之后的又一个双免疫治疗方案。 下面的表格对比了目前晚期肝癌可用的联合治疗的疗效数据（⚡️非头对头比较⚡️）。而双免疫治疗中，O+Y 的疗效数据比 STRIDE 方案要好一些（中位 OS 和 PFS 更长、ORR 更高、PD 发生率更低），但高级别 TRAE 则高很多。

临床应用中，介于双免疫治疗的 PD 率相对较高、1 年内的生存率无优势，可能更加适合肿瘤负荷比较小、不能耐受靶向治疗或者肝功能 Child-Pugh B 级的患者，或者干脆跟靶向治疗做联合、作为现有靶向联合免疫治疗进展后的二线治疗。