长久以来，不可切除胆道系统肿瘤（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）的标准一线治疗是吉西他滨+顺铂化疗（GC 方案），在这基础上增加靶向治疗或者其他化疗都没能进一步改善患者生存期。直到最近，TOPAZ-1 研究显示在化疗的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1 抗体）可以显著改善患者的生存期。

本文介绍的 KEYNOTE-966 研究也是一项随机、安慰剂对照的、全球多中心 III 期研究，入组的是未经系统治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆道系统肿瘤患者。入组患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 化疗联合帕博利珠单抗（PD-1 抗体）或 GC 化疗联合安慰剂治疗。

今年年初， 默沙东公司宣布 KEYNOTE-966 研究达到主要研究终点 ，主要研究结果在今年的 AACR 会议上公布，并且同步发表在 Lancet 杂志上。

这项研究的规模非常大，总共入组了 1069 例患者。中位随访 25.6 月后，主要终点方面，与 GC 联合安慰剂相比，GC 联合帕博利珠单抗可以显著改善患者的 OS（中位 OS 分别为 12.7 vs 10.9 月，HR=0.83，95% CI 0.72-0.95，单侧 P=0.0034）。P 值低于预设的阳性界值 0.02，该研究达到了主要研究终点。

亚组分析中，肝内胆管癌患者获益更多，HR=0.76（95%CI 0.64-0.91），而肝外胆管癌和胆囊癌获益相对较少，HR 分别为 0.99 和 0.96，这点跟 TOPAZ-1 研究很相似。

次要终点方面，PFS 未得到统计学意义上的显著改善（中位 PFS 分别为 6.5 vs 5.6 月，HR=0.86，95% CI 0.75-1.00，P=0.0225），而预设的阳性界值是 0.0125。

有意思的是，ORR 也没有提高。最终分析中，两组的 ORR 分别是 29% 和 28%。当然，GC+安慰剂组的 ORR 已经是历史最高水平了。但是进一步的分析显示，增加了帕博利珠单抗之后疗效持续时间（DoR）得到了显著延长，从 6.8 月延长至 8.3 月，而 1 年和 2 年的 DoR 均有 10% 左右的提升。这个结果跟 IMbrave151 研究有些相似。该研究中，在 GC+阿替利珠单抗的基础上增加贝伐珠单抗也没有提高 ORR，也只是提高了 DoR，从而让 OS 和 PFS 得到了改善的趋势。

安全性方面没有什么特殊的，帕博利珠单抗的毒性基本上被化疗的毒性给掩盖了，两组 3-5 级治疗相关不良事件的发生率分别为 71.3% 和 69.3%。

KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 这两项研究的设计非常相似，主要的不同在于，KEYNOTE-966 研究中 GC 联合化疗最多使用 8 个周期，此后可以吉西他滨维持治疗，没有疗程限制。而 TOPAZ-1 研究中，GC 联合化疗 8 个周期后，患者停用所有化疗药物，对于安慰剂组的患者则是停用了所有抗肿瘤治疗。这是两项研究的疗效数据对比：

这两项相似的研究互相印证了在化疗基础上增加免疫治疗应该成为不可切除胆管癌的标准一线治疗，而帕博利珠单抗和度伐利尤单抗都是可以选择的免疫治疗。但可惜的是，对于未经选择的胆管癌患者，增加了免疫治疗只将患者的中位 OS 提高了不足两个月，患者的中位 OS 仍然保持在 1 年左右的水平，离我们满意的水平还有很大的距离。而从正在开展的临床试验来看，短时间内很难看到新的突破。