IMbrave050 研究是肝癌辅助治疗领域的重要临床试验。在这项研究中，接受了根治性手术或消融治疗、伴有高危复发风险的肝癌患者随机接受为期 1 年的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案辅助治疗或接受主动监测。在去年的 AACR 会议上公布的期中分析结果显示，与主动监测相比，T+A 辅助治疗显著改善了 RFS（HR=0.72，95%CI 0.56-0.93，P=0.012）。但从当时的 RFS 的生存曲线上看，治疗组在用药 1 年停药后生存曲线跟对照组呈现合拢趋势，因此我当时给出的结论也是，T+A 方案 推迟 而不是 减少 了复发。 在刚刚召开的 ESMO 年会上，该研究更新的 RFS 最终分析的结果，证实了这样的猜想。在中位随访 35.1 月后，T+A 辅助治疗的 RFS 获益出现了降低，两组各有 49% 的患者发生了 RFS 事件。两组的中位 RFS 分别为 33.2 月和 36.0 月（HR=0.90，95%CI 0.72-1.12）。两组的 RFS 曲线也完全合拢在在一起。
研究者对数据进行了进一步挖掘。如果将患者的肿瘤负荷按照 up-to-7 标准（肿瘤数目+最大肿瘤的直径）进行分类，超过 up-to-7 标准的患者的 RFS 出现了相对明显的改善（HR=0.84，95% CI 0.62-1.13，P=0.244）；而 up-to-7 标准以内的患者则没观察到 RFS 改善（HR=1.01，95% CI 0.70-1.46，P=0.973）。
这也是情理之中的事情。理论上讲，抗肿瘤治疗预防肝癌复发的主要的作用机理是针对肝内的播散肿瘤细胞，预防微转移灶长成肉眼可见的肿瘤，也就是说主要预防早期复发；晚期复发主要来自于新发的癌变，抗肿瘤治疗能起到的作用非常有限。超 up-to-7 的患者中位复发时间在 1 年左右（1 年内有一半的患者会复发），这些患者的复发刚好在 T+A 的使用期间以内，从而可能被药物治疗所预防；而 up-to-7 标准以内的患者，1 年复发率只有 20% 左右，即使 T+A 治疗有很好的预防作用，但反映在群体，疗效也会很有限。
截止到目前，OS 的结果仍然没有成熟，有 15% 的受试者死亡，本次报道了 OS 期中分析的结果。两组的分别有 54 和 46 例患者死亡，HR=1.26，95%CI 0.85-1.87，P=0.250）。因为治疗组有更多的患者死于不良事件或者其他原因（例如新冠），所以治疗组的生存显得不如对照组，但比第一次分析时的 OS 数据要好看了一些。还需要等待最终的 OS 分析结果。
在上次的数据公布之后，我给出的建议是：
虽然在肝癌领域 RFS 还没有被证实可以作为 OS 替代终点，但因为以往肝癌辅助治疗领域几乎是一片空白，即使是 RFS 的改善，也是历史性的突破。T+A 方案应该会获批肝细胞癌辅助治疗的适应证，并被国际指南推荐，但因为目前还没有看到改善 OS 的趋势，该方案还不会成为术后辅助治疗的标准方案。 在临床用药中，也需要跟患者充分讨论，告知患者治疗的有效性（改善 RFS）和局限性（是否延长 OS 还不确定），让患者选择在手术后开始用药以推迟复发，还是等待肿瘤复发了再做积极治疗。
在 IMbrave050 研究结果公布之后，以免疫为主的治疗确实被 AASLD 等指南推荐作为辅助治疗。但现在看来，指南需要重新考虑。虽然这项研究期中分析时 RFS 终点达到了预设的统计学差异，该研究可以算是一项阳性的研究。但最终分析的 RFS 结果不支持期中分析的 RFS 结果，而且 OS 也没有看到改善的趋势，因此，目前的数据还不支持将 T+A 方案用于肝癌术后辅助治疗。就这样，肝癌的辅助治疗一夜回到了解放前。对于高危复发患者，手术后的规范密切随访依然最为重要，必要时做 1 次 TACE 或 1-2 次 HAIC 以预防复发。
那些单独使用免疫治疗的临床试验能达到主要研究终点吗？我个人非常悲观。这些研究因为 RFS 事件数不足反复推迟了 RFS 结果的公布，但是这些研究中，患者早就完成了 1 年的辅助治疗，进一步延长随访等到的 RFS 事件则多为新发癌变，而这些新发癌变不太可能被免疫治疗所预防，何况免疫治疗早就已经停药。如果同类研究重新来过，也许这么做可能会让结果好看一些吧？
- 选择更加高危的患者入组研究，例如选择超过 up-to-7 标准的患者，这些患者在 1 年的药物暴露期间就有较高的复发率；或者通过 MRD 等技术筛选到的真正高危复发的患者。
- 考虑到这项研究中对复发的推迟作用主要来自于贝伐珠单抗，那如果降低每次贝伐珠单抗的剂量（例如从 15 mg/kg 下降至 5 mg/kg），但延长维持治疗时间，从而将同样的用药总量均分到 3 年甚至更长的时间。即使是推迟复发，但不至于让 RFS 曲线这么快就合拢在一起。