一直以来，经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌的标准治疗手段，在 TACE 治疗失败之后才使用系统治疗。去年更新的美国肝病学会指南（AASLD）中，对于“不适合 TACE”治疗中期肝癌（主要是肿瘤呈弥漫性、浸润性或累及两侧半肝）患者，预期 TACE 疗效不佳或者栓塞相关的并发症较多，直接推荐使用系统治疗，但还缺少依据。临床治疗上，同样存在疑问。对于无法手术切除的中期肝癌，是等 TACE 治疗失败后再用系统治疗，在 TACE 治疗的同时就加上系统治疗，这个问题没有答案。今年年初的 ASCO GI 会议上公布的 EMERALD-1 研究部分回答了这个问题，但因为只看到了 PFS 获益，而 OS 没有获益，所以在中期肝癌的治疗上加上系统治疗还没有确定答案。

今年的 ESMO 年会上，相似设计的 LEAP-012 研究也公布了首个期中分析的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，入组的是中期肝癌或者是不可手术的早期患者，排除了门脉癌栓或肝外转移。共 480 例患者参加了本研究，这些患者按照 1:1 的比例随机接受 TACE 联合帕博利珠单抗及仑伐替尼（可乐组合） 或 TACE 联合安慰剂治疗。系统治疗跟 TACE 的联合方式是先开始系统治疗，在 2-4 周后开始首次 TACE 治疗。对于某个病灶，TACE 最多治疗 2 个周期，每位患者最多接受 4 个周期的 TACE 治疗，各个周期的 TACE 之间间隔至少 1 月。治疗组的患者接受仑伐替尼 8 或 12 mg qd 口服，帕博利珠单抗 400mg q6w 静滴。

研究采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点设计，在中位随访 25.6 月后：

• PFS 方面，本次公布的结果是 PFS 最终分析的结果。TACE 基础上增加可乐组合显著改善 PFS，两组的中位 PFS 分别为 14.6 月和 10.0 月（HR=0.66，95%CI 0.51-0.84，P=0.0002），达到了这个研究终点。亚组分析方面，几乎所有的亚组都可以观察到 PFS 的获益。

• OS 方面，大约 30% 的患者死亡，本次分析为 OS 的首次期中分析结果。TACE 基础上增加可乐组合显示出了 OS 改善的趋势（HR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.0867），两组的中位 OS 均未达到，1 年生存率分别为 89.0% 和 83.1%，2 年生存率 74.6% 和 68.6%。此次期中分析分配的α值是 0.0012，因此，OS 这个终点目前还没达到。从生存曲线的趋势来看，对照组的患者中位 OS 可能可以达到 3 年以上。这跟以往中期肝癌患者的预期生存时间 30 个月有一些提升。因为 TACE 治疗失败之后的中期患者会选择系统治疗，因为系统治疗的进步，TACE 续贯系统治疗的中位 OS 也应该有一定程度的延长，因此对照组的数据会变得更好。

  

TACE 基础上联合可乐组合有效地提高了客观缓解率（ORR）和降低了疾病进展率（PD）。RECIST v1.1 标准评估的 ORR 分别为 46.8% 和 33.3%，PD 率分别为 6.8% 和 14.8%；mRECIST 标准评估的 ORR 分别达到了 71.3% 和 49.8%，PD 率分别为 3.4% 和 12.8%。PD 率低至 5% 左右，这是在肝癌的大型研究中看到的最佳数据。

如果把 LEAP-002 研究中可乐组合应用于中晚期肝癌的数据拉来一起对比，从 ORR 角度讲，可乐组合基础上增加 TACE 没有能起到 1+1=2 的效果，不良反应也没有完全累加；但从 PD 角度讲，联合使用确实有效降低了 PD 的风险。

因为 OS 的统计学结果还处在临界状态，所以亚组分析的结果值得关注。乙肝相关肝癌的亚组 OS 获益更多；而丙肝相关肝癌患者似乎没有获益。这跟此前的 LEAP-002 和 REFLECT 研究的结果可以相互映证，那就是乙肝相关肝癌似乎对仑伐替尼或免疫治疗的反应更好，而丙肝相关肝癌对仑伐替尼的反应差一些（相对索拉非尼）。此外，肿瘤负荷较大的患者可能会获益更多。研究里采用的是韩国宏教授等提出来的 “6 and 12”标准，即肿瘤数目加上最大肿瘤的直径之和超过6的患者，OS获益趋势更明显。这跟up-to-7标准也比较接近。

还有一些问题值得讨论：

• 对于中期肝癌患者，在 TACE 治疗的同时直接联合系统治疗，还是等 TACE 失败之后再用？本研究中，OS 的获益只显示出一定的趋势（HR=0.80），对于生存时间超过 3 年的中期肝癌，追求 OS 获益的统计学结果可能不太现实。因此中期患者，可以考虑积极一点，及早联合使用系统治疗。会议上的同期的评论也有相似的倾向。会议上没有公布两组 TACE 治疗的次数，如果系统治疗可以减少按需 TACE 的次数，这也可以成为积极联合系统治疗的理由。
• 对于其中一些患者，应该做得更加积极，特别是对推迟肿瘤进展和争取更高的缓解率这两件事有意义的患者。
  • 对于肿瘤负荷比较大的患者（如本研究中超过 6 and 12 标准的患者），如果肿瘤继续进展会威胁生命的话，在全身情况和肝功能允许的情况下，需要及早加上系统治疗；
  • 对于 部分潜在可切除的患者 ——例如肿瘤集中在半个肝叶，对侧肝脏没有肿瘤或者对侧的肿瘤在米兰标准以内——具有快速缩瘤需求，以获得根治性治疗机会的患者，这些患者需要考虑直接加上系统治疗以期充分缩瘤。
• 下面一个问题是，对于肿瘤负荷比较大的患者（例如超过了 up-to-7 或 6 and 12 标准），系统治疗是否可以部分取代 TACE 成为中期肝癌的一线治疗。这还需要看治疗组的 TACE 治疗次数有没有减少。如果 TACE 治疗次数显著减少，也能保持治疗组的 PFS 获益，那也许可以尝试在系统治疗进展或表现出进展趋势后再加用局部治疗。
• 因为帕博利珠单抗和仑伐替尼都不是中期肝癌获批的疗法，所以从监管角度讲，研究不需要疗效析因。但是在临床应用中，我们还是需要尝试给患者做减法。在不太影响疗效的同时，尽量减少药物的暴露引起的不良反应和经济学毒性。根据 EMERALD-1 研究的结果，我们初步知道，TACE 联合靶免治疗（贝伐珠单抗和度伐利尤单抗）可以延长 PFS，而联合免疫治疗单用不能延长 PFS，因此 PFS 的获益可能来自于其中的贝伐珠单抗靶向治疗。因为本研究没有 TACE 联合帕博利珠单抗的分组，所以我们无法做出相似的推论。也许先联合靶向治疗，在进展之后再考虑联合免疫治疗也是一个不错的选择？

这里将 LEAP-012 研究和 EMERALD-1 做一下横向对比。需要注意的是，两者的系统治疗和 TACE 的联合方式不同。前者是先用系统治疗，2-4 周后开始 TACE，后者是 TACE 同期使用免疫治疗，后续再加上靶向治疗。前者跟国内的实践更接近一些，又不完全符合目前的实践。目前实践中多是先用局部治疗，待不良反应恢复之后，增加系统治疗。期待后者公布 OS 的结果。