目前，晚期肝癌的标准一线治疗已经成了靶向联合免疫（酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗联合 PD-(L)1 抗体）或者双免疫治疗（PD-(L)1 抗体联合 CTLA-4 抗体）。其中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）是在全球范围内被认可的代表性治疗方案。如果要进一步提高晚期肝癌一线治疗的疗效，在现有治疗基础上增加新的抗肿瘤治疗是可行的办法。

前期的 Morpheus-Liver Ib/II 期研究中，在 T+A 基础上增加 tiragolumab，疗效可以进一步提高，而不良反应没有明显增加。Tiragolumab 是一种新的免疫检查点抑制剂，靶点是 TIGIT。罗氏公司将这个药物推进到了这项 III 期研究。

IMbrave152/SKYSCRAPER-14 是一项全球多中心的随机对照研究，也是第一项在以新的标准一线治疗作为对照的 III 期研究。但很可惜，如标题所述，研究结果是阴性的。

研究一共入组了 669 例未经系统治疗的晚期或不可切除肝细胞癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 tiragolumab 联合 T+A 方案 或 安慰剂联合 T+A 方案 治疗。

入组的受试者中亚太地区患者占一半以上，乙肝相关肝癌占 45%，有 10% 的患者具有 Vp4 型癌栓。

研究采用的双主要终点设计。在中位随访 12.5 月后，研究者评估的无进展生存期（PFS）数据已经成熟。在 T+A 基础上增加 tiragolumab 未能改善 PFS（8.3 vs 8.2 月，HR=0.97，95%CI 0.8-1.2，P=0.7464）。两组的 PFS 生存曲线也看不到分离的趋势。

PFS 的亚组分析中，似乎甲胎蛋白超过 400ng/mL 的患者可能会获益。但因为这个药物已经被终止开发，也无法通过后续的研究来验证这点了。

总生存期（OS）是另一个主要研究终点。目前 OS 数据没有成熟，但已经有 35% 的受试者出现了事件，而 OS 也未观察到改善的趋势，HR=0.94（95%CI 0.7-1.2）。报告里没有展示生存曲线。

其他疗效数据方面，增加 tiragolumab 似乎带来了些许的短期疗效提升。两组的客观缓解率（ORR）分别为 29.9% 和 26.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 15.0 和 13.2 月；疾病控制率（DCR）分别为 77.9% 和 74.9%。

增加 tiragolumab 增加了一些不良反应，3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）分别为 41.3% 和 34.5%，治疗相关严重不良事件（SAE）分别为 21.1% 和 19.8%。

在前文“TIGIT 抗体：提升晚期肝癌疗效的新希望？”已经讨论过 TIGIT 抗体早期数据的存疑之处，主要是前期的 Morpheus-Liver 研究样本量过低、对照组的疗效数据远低于历史对照，等等。特别是百济神州同样靶点药物的 II 期研究（AdvanTIG-206 研究）样本量更大，但发现增加 TIGIT 抗体带来了更多的不良反应，但没有增加疗效，让 Morpheus-Liver 的研究数据更加可疑。使用随机对照的 II 期研究早期评估一个治疗方案的疗效，应该是目前的共识。从这个研究得到的最大的启发应该是，II 期研究质量同样重要，不可靠的 II 期研究可能会形成误导。

结合前面的 TRIPLET-HCC 研究，在 T+A 方案的基础上增加小剂量的 CTLA-4 抗体，也未能提高疗效。现在看来，晚期肝癌一线治疗可能会长久停留在靶向联合免疫治疗或者双免疫治疗时代，在短时间内，晚期患者的中位生存期也很难突破 2 年。