编注：本文是《甜味剂解密 1：果糖的甜蜜与烦恼》的续篇，如果你尚未阅读过上篇文章，建议先阅读完毕，可以更好地理解本文谈论的话题。
一只被养肥了的鸽子带着「甜味剂」的话题姗姗来迟了。
大家好，我是致力于让没有医学背景的小伙伴能听懂医生在说啥的 Leslie Pigeon。
大约一年前，某乎月饼令人化身喷射战士上了热搜，我新建了「代糖真的零卡又健康吗？」文件夹，却只写出了上篇果糖的甜蜜与烦恼，介绍了容易被大家忽视的果糖。不过这个问题真的太难回答了，也逼得我再次分篇，今天先聊聊关于代糖的几点迷思，和大家讲讲我学到的一些概念，希望可以回答这样几个你也许也会想知道的问题：
正文部分超 5000 字，硬核预警，太长不看的可以翻到最后的「迷思总结」部分。
预告一下后一篇再详细给大家介绍多种常用的甜味剂的特点及它们是否有害健康的研究现状。
人类天生就喜欢甜味，因为这是热量和营养物质存在的信号，也曾经是人类进化过程中维持生存的手段，在现代食品供应中，甜味通常是通过添加的糖等甜味剂来传递的。 糖，即碳水化合物，从化学的角度来说是多羟基的醛或多羟基的酮及其缩聚物和衍生物的统称，是生物体内主要的能源物质，也是生物体的结构成分，可以说人的生命离不开糖。而我们日常生活中提到的糖一般是「食糖」，sugar，也是泛指有甜味的、可食用的、属于化学意义上的糖类的有机化合物。最常用的白砂糖就是蔗糖，是一种双糖，一分子蔗糖可以水解成一分子葡萄糖和一分子果糖，这两种则是单糖。麦芽糖及乳制品中含有的乳糖也是双糖。
食糖的历史格外悠久。原始时期人类通过水果、蜂蜜及甜味植物中获取糖；再往后我们可以从《诗经》中就读到「周原膴膴，堇荼如饴」，说明饴糖在西周就已经出现了，这种由米和麦芽经过熬煮制成的糖也是我们概念中的麦芽糖；甘蔗种植和制糖则最早的见于印度的《吠陀经》，在我国最早可见于汉朝的《异物志》（长丈余颇似竹，斩而食之既甘，榨取汁如饴饧，名之曰糖），到了唐朝则已经有了较成熟的手工制糖技术，制出了白糖和冰糖。
而代糖，与有千年渊源的食糖相比就年轻多了，这是一类有甜味的食糖替代品的统称。 第一种代糖的诞生来源于 1879 年的一个偶然，当时约翰霍普金斯大学的研究员在风风火火地做了当天的煤焦油衍生物相关实验之后没有好好洗手，回家后意外发现自己做的晚餐中每样食物都带有异常明显的甜味。次年，实验室的两位专家发表了论文宣告了他们发现了糖精（Saccharin），这就是未来大名鼎鼎的「Sweet'n Low」，《老友记》中 Ross 和 Monica 的外婆常常在咖啡馆里顺手牵羊带回家的粉色包装的代糖。
随着肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病与过量热量和糖分间的联系逐渐深入人心，人们开始关注起食物的卡路里来。WHO 的《成人和儿童糖摄入量指南》强烈建议将成人和儿童游离糖摄入量降至摄入总能量的 10% 以下。（详见《甜味剂解密 1》）
嗜甜的人们企图使用其它的甜味剂来代替糖来规避糖分的热量，同时仍然提供唇舌上的一抹满足，甜味剂产业也随之风风火火地发展起来，放眼全球甜味剂的市场规模已经达到了接近 100 亿美元。
算上作为食糖替代品的糖醇类，我国食品管理批准了近 20 种甜味剂应用于食品行业中。
并且，在 2019 年 5 月市场监管总局发布了《关于规范使用食品添加剂的意见》，其中提到：
五、食品生产经营者生产加工食品应当尽可能少用或者不用食品添加剂。积极推行减盐、减油、减糖行动。科学减少加工食品中的蔗糖含量，倡导使用食品安全标准允许使用的天然甜味物质和甜味剂取代蔗糖。
同年 7 月，政府颁布了《健康中国行动（2019—2030年）》：
推动营养健康科普宣教活动常态化，鼓励全社会共同参与全民营养周、「三减三健」（减盐、减油、减糖，健康口腔、健康体重、健康骨骼）等宣教活动。推广使用健康「小三件」（限量盐勺、限量油壶和健康腰围尺），提高家庭普及率，鼓励专业行业组织指导家庭正确使用。尽快研究制定我国儿童添加蔗糖摄入的限量指导，倡导天然甜味物质和甜味剂饮料替代饮用。
加强对食品企业的营养标签知识指导，指导消费者正确认读营养标签，提高居民营养标签知晓率。鼓励消费者减少蔗糖摄入量。倡导食品生产经营者使用食品安全标准允许使用的天然甜味物质和甜味剂取代蔗糖。科学减少加工食品中的蔗糖含量。提倡城市高糖摄入人群减少食用含蔗糖饮料和甜食，选择天然甜味物质和甜味剂替代蔗糖生产的饮料和食品。
政策的推动下，近些年「0 糖」饮料和食品越来越多地出现在超市货架上，买奶茶的时候甜度都多了一个换成「0 卡糖」的选项了。
统称为「代糖」的产品并不是同一类物质，它们的化学结构各有不同，代谢和对身体的影响也不大一样，分类方式也颇多，包括按营养价值、甜味程度和来源来分类。
上一篇中我们讲过，如果按是否能被人体代谢产生能量来分，甜味剂可以分为营养性和非营养性甜味剂（Non-nutritive sweeteners, NNS; or Non-calorie sweeteners, NCS）；如果按是人工合成的还是天然植物中提取的，可以分为人工甜味剂（Artificial sweeteners）和天然甜味剂（Natural Sweeteners）。
营养性甜味剂，顾名思义，是会产生热量的。可以依据其来源或结构分为淀粉来源的（葡萄糖、果葡糖浆）、蔗糖来源的（异麦芽酮糖等）、糖醇类（木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇等）。糖醇类虽然不是糖，但有某些糖的属性，外观和性能多和食糖有不少相似之处，甜度也不是很夸张，作为甜食的原料可以近似 1:1 的比例代替食糖，并且加工工艺与添加食糖相比基本无需改变，国外也多将这类甜味剂作为食糖替代品管理。（当然这个分类也是比较粗犷的，例如赤藓糖醇属于糖醇，但基本不会被机体代谢产生热量，也可以拎出来算作下面的大类。）
另一类是非营养性甜味剂， 这类甜味剂或因超强的甜度以至于微量添加即可带来甜味却不会增加额外的热量，或因不会被人体代谢生成能量而被广泛投入到食品行业中，并被贴上「无糖」和「健康」的标签。这类甜味剂包括最早搭配使用的糖精和甜蜜素、无糖可乐三兄弟——阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖（蔗糖素）、阿斯巴甜的衍生物纽甜、史上最甜的爱德万甜等等。
更详细的计算与介绍我们在上篇中已经有所介绍，本篇不再赘述。
总之，甜味不一定带来热量，代糖却也未必「零卡」。
讲清营养性和非营养性，可以给大家一些参考，在超市中买预包装食品的时候注意甄别「无糖」、「无蔗糖」、和「零卡」的标签，尤其在乳制品区地推大姐们颇为豪迈敬业地推销时，可以翻到配料和营养价值表那一面一看究竟。
除此之外，减糖标识需要该食品中的糖与基准食品相比减少 25% 以上，低糖需在 100 g 或 100 ml 食品中糖含量要 ≤5 g，无糖则需要 ≤0.5 g。
例如有的产品标注是无蔗糖，确实没有添加白砂糖，但使用了木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、甜菊糖苷这样的甜味剂来增味，有的添加了水果果浆来提供甜味。由于木糖醇、麦芽糖醇、水果果浆都是会带来额外的热量的，对于需要限制热量窗口或是有控制血糖需求的小伙伴来说，购买时得再查看一下营养成分表中碳水化合物这一栏的数值和比例。 当然，光棍地啥都不加的也有，不过吃起来就不咋甜，而且一般卖得也更贵（得多）。
甜味是糖源性热量的标志之一，是食物摄入的重要驱动力，基于此，动物进化出了强大的甜味信号传递分子和细胞机制。
虽然大多数简单的碳水化合物对人来说是甜的，但并不是所有的碳水化合物都能唤起甜味。例如，复杂的碳水化合物如淀粉，一种由大量通过糖苷键连接的葡萄糖单元组成的多糖，对人来说是无味的。
举个例子，大米饭或白面馒头初尝没有甜味，但在口中被反复咀嚼后会让人品出一丝甜味，这个答案很多人都知道：因为唾液淀粉酶将淀粉水解成了麦芽糖，因此我们吃出了麦芽糖的甜。那，进一步的问题是——麦芽糖是怎么引起甜味的感知的呢？
我们知道负责味觉的主要是舌头上的味蕾，但味蕾只是味觉系统的一小部分。
我们尝到的味道味觉细胞接受不同味道的物质的化学刺激后引起神经细胞信号传导，继而带来大脑对味觉信息的感知。
具体来说，能够接受味道刺激的细胞叫味觉受体细胞（TRC），主要分布在舌和软腭的背面，50-100 个这样的细胞聚集在一起组成蒜头形状的结构——就是我们熟知的味蕾，这些细胞上有着负责接收刺激的味觉受体。
其中，苦味、甜味和鲜味的受体都属于 G 蛋白耦联受体，这是一类主体 7 次横穿细胞膜的受体，表达于味觉受体细胞上。受体在细胞外面的部分就像是放在箱子外面的猫尾巴，负责接收信号，而胞内的结构则像是猫爪子，一旦尾巴被刺激了爪子就在箱子内一通挠，把尾巴受到的刺激传递到细胞内。
介导甜味感知的属于味觉受体第一家族成员（taste receptor family 1 member, T1R），这个家族的三兄弟分别是 T1R1、T1R2 和 T1R3，其中 T1R2 和 T1R3 抱在一起组成二聚体负责感知甜味，糖或者代糖可以结合到猫尾巴上不一样的区域，激活受体下游的信号，细胞内 K+ 通道被抑制，Ca2+ 内流，促进离子通道开放，引起动作电位，释放神经递质，激活面神经、舌咽神经或迷走神经的传入纤维，将甜味信息传递到大脑的味觉高级中枢——岛叶和杏仁核等脑区，这些信号被转化为多种感觉属性的神经表征，包括味觉质量、适口性和强度等，引出对甜味的感知，并诱发喜好或厌恶的反应。
注：除了甜味受体之外还有葡萄糖转运蛋白 1 和 ATP 门控的钾离子通道参与到糖分识别的生理过程中，过分专业了就先按下不表。
感知苦味的也是一种 G 蛋白耦联受体，一些甜味剂不仅可以结合甜味受体，还可以结合到苦味受体上，引起对苦味的感知。这解释了添加糖精引起的后苦味。并且，有些甜味剂（如安赛蜜）在较高浓度下具有苦味，或许正是苦味受体引起的苦味感知导致了部分人觉得无糖可乐喝起来着实难以忍受吧。
一般认为动物的甜味感知是由从植物中摄取糖分的需求驱动的，家猫、老虎和猎豹这样的肉食动物就尝不出甜味。而在能尝出甜味的动物中，味觉受体在不同种属之间的也会有差异，例如阿斯巴甜和三氯蔗糖就不会结合到小鼠的甜味受体上，因此小鼠在饮食实验中会避开含有这些甜味剂的饲料。
我们吃下去的食物和饮料当然不会只停留在嘴巴里，有趣的是，甜味受体也不止表达在舌头上。它们出现在负责分泌饱食激素的肠内分泌细胞上，出现在负责分泌胰岛素的胰岛 β 细胞上，也出现在下丘脑和大脑皮质上。这样的生理特点似乎意味着甜味对消化和代谢以及大脑的奖赏系统可能也起着一定的作用。
摄入糖分后，身体会有 2 个方向的反应。
第一是大脑的奖赏系统被激活，多巴胺分泌带来快乐。
有研究通过 PET-CT 和磁共振观察到人类饮用奶昔后脑内多巴胺释放会出现两次高峰——第 1 次由口腔接收到甜味刺激引起，多巴胺的释放与伏隔核激活有关；第 2 次由肠道对热量刺激的感知引起，多巴胺的释放与尾状核激活有关1。
另外有研究发现小鼠肠道中的摄取后传感系统确保信号仅在糖分子达到其有效吸收和代谢消耗的期望目标后发生2，这意味着迷走神经节和脑干中的神经元只在糖分的肠道吸收后通过肠-脑轴被激活，释放令人愉悦的多巴胺，而不会响应安赛蜜这种人工甜味剂的刺激。（该研究只用了安赛蜜，没有使用其它甜味剂，不过如果这个结论在应用其它甜味剂的情况下也成立的话，那么我们就可以理解「喝无糖可乐得不到喝可乐的满足感」了。）
第二则是肠道中的糖会刺激胃肠道的内分泌细胞分泌饱食激素，引起饱腹感。
这主要由而肠内分泌细胞诱导饱腹感诱导的激素释放来调节：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激活它的受体之后会刺激胰岛 B细胞分泌胰岛素，抑制胰岛 A细胞分泌胰高血糖素，产生降血糖作用，并通过其它组织上的 GLP-1 受体发挥抑制胃酸分泌、延缓胃排空和降低食欲的作用。（也因此，GLP-1 受体激动剂类的药物成为了今年糖尿病治疗以及减肥领域的香饽饽，这个咱们单独开一期聊聊）；葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），又叫肠抑胃肽，同样可以刺激胰岛素释放，高浓度时可以抑制胃酸分泌3。
目前有研究发现肠内分泌细胞上的甜味觉受体激活也参与了这些饱腹激素的调节，但没有热量的甜味剂对它们的影响目前还没有一个可以「一言以蔽之」的答案。因为一来这类甜味剂的种类太多，各自的差别也很大；二来有些在小鼠上观察到的结论并不能直接套在人身上；三是人体试验的结论也多不一致。
比如，有学者给大鼠灌胃服用三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊糖苷后检测发现大鼠的葡萄糖吸收和 GLP-1 水平都没有变化；有研究称非营养性甜味剂可增加健康受试者的 GLP-1 水平但不影响血糖水平，而有的研究得出的结论刚好相反——血糖变了 GLP-1 不变，另一些则说这类甜味剂会降低 GLP-1 的水平。4
因此，这一部分我很难给出一个明确的「答案」，问题显然要多过答案，更多的迷思还有待新的研究去揭示。
不过相信读到这里，大家应该会了解一点——糖带来的不只是「热量」这么简单，人类身体健康的密码远远不是保持能量摄入的天平就能掌握的。因此，「换成代糖就健康吗？」这个问题我将在下一篇用更多的篇幅去讲。
在写稿查资料的过程中，看到了很多关于代糖的科普，食品领域的人会侧重讲分类和各种甜味剂的特点，有人用国家的食品添加剂标准提 ADI 来证明甜味剂的安全，还有健康领域的人会就着一两篇新的研究说甜味剂有这样和那样的问题，更有甚者化学知识一窍不通就危言耸听宣扬着阿斯巴甜的危害，看得我着实有点头大——就这个话题我下了一百多篇文献，补了很多知识，但依然不敢说出一个定论来。
因此，我还是想要啰嗦两句题外话。
一个人不可能掌握每个领域的知识，即使是自己的专业也无法真的「读尽」所有文献。因此，带着现有的知识和个人立场去写的科普，多半不会是完美的，毕竟，就连我引以为证据来源的研究本身也不是完美的。因此，我希望大家能带着这样几个原则去读所有科普，不偏信不全信。
甜味剂第一篇是 21 年 9 月的事了，感谢 @北鸮 的不吃之恩(╥╯^╰╥)。感谢 @胖鱼 非常认真地帮我想了读者会关心的问题，让我改变了这篇科普的讲述逻辑。也感谢之前在评论区和私信里激情催稿的读者@墨刀夏，第一次体会到了被读者催更，希望这篇能提供一些些有趣的信息给你。
下一篇，我们会着重讲一个依然没有定论的问题：代糖对健康有什么影响？
在 2023 年 5 月 15 日，WHO 发布了关于「非糖甜味剂」（non-sugar sweeteners，NSS）的使用指南。
结论听上去很简单：WHO 建议，不把非糖甜味剂作为完成体重控制或减小非传染性疾病风险的方法使用。
但这句结论的背后有太多太多条件，这些条件的缺失也是让很多只读到结论的朋友感到恐慌的原因。
首先，「非糖甜味剂」指的是什么？
WHO 指南中的 NSS 是指所有合成和天然存在或改性的非营养性甜味剂，包括多种合成衍生的化学品和天然提取物。包括安赛蜜、阿斯巴甜、爱德万甜、甜蜜素、纽甜、糖精、三氯蔗糖、甜叶菊和甜叶菊衍生物等。不适用于有热量的甜味剂，如糖醇类。
其次，「使用」指的是怎么用？
这里的「使用」是指消费者食用含有 NSS 的食品或饮料，或在食品或饮料中添加 NSS。但是，许多药物、个人护理和卫生产品含有少量 NSS，使它们更可口（或者说更容易入口）。本指南中的建议不适用于此类产品，药该吃还是得吃。
再次，是这个建议适用于什么范畴？
建议中的「体重控制」是指在现有超重或肥胖的情况下减轻体重，并通过保持健康的体重来防止不健康的体重增加。非传染性疾病（noncommunicable disease，NCD）指的是心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等，通常的称呼就是「慢性病」。
最后，也是最容易被忽略的——最后那个没翻译的 conditional recommendation 是什么意思？
这就是最麻烦的地方了。有条件推荐（conditional recommendation）指的是 WHO 的指南制定小组不太确定（less certain）施行建议之后的有利结果能比不良后果更多，或者预期收益非常小。简单说来，就是证据的确定性效力不高。
同时，这项建议需要结合 WHO「减少游离糖摄入」的建议的语境去解读，目的是在减少游离糖摄入量的情况下，为预防不健康的体重增加和饮食相关的非传染性疾病使用 NSS 提供指导。
支持这一建议的证据列了不少，有长期随访的前瞻性观察性研究证据发现：较高的 NSS 摄入量与较高的 BMI 和肥胖风险增加相关；较高的 NSS 摄入量与 2 型糖尿病、心血管疾病和心血管疾病死亡率以及全因死亡率的风险增加相关（这就是前面提到的证据确定性不高的证据，确定性为极低至低）。以及系统评价未发现成人或儿童体脂测量的长期获益证据，以及长期使用的潜在不良反应（如成人 2 型糖尿病、心血管疾病和死亡率风险增加）。
总的来说，WHO 的建议虽然发了，健康的问题也还在讨论过程中，有很多内容还没有弄清楚。更详细的内容，我们就留到下一篇再说。
我派读者也是卧虎藏龙，如果文中有错漏、偏颇之处，希望更懂行的读者可以指正。就是写稿着实不易，望轻拍(#^v^#)。
参考文献列表在评论区，需要可以自行查询。
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