Durante décadas, usar bacterias como medicina dentro del cuerpo fue una promesa que siempre terminaba igual: las bacterias escapaban. Harvard acaba de resolver ese problema.
Publicado por Santiago Campillo Brocal
Biólogo. Máster en Biología Molecular y Biotecnología, Director de Muy Interesante Digital
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Bacterias programadas para autodestruirse llevan seis meses confinadas en un implante sin que ninguna haya llegado al tejido circundante. El equipo del Instituto Wyss de Harvard y la Escuela de Ingeniería John A. Paulson, liderado por Tetsuhiro Harimoto y David J. Mooney, ha publicado en Science un material implantable que resuelve el obstáculo que bloqueó la bacterioterapia durante dos décadas: cómo retener bacterias terapéuticas en el sitio exacto del cuerpo sin que el organismo pierda el control sobre ellas.
Para los microorganismos, expandirse no es un comportamiento accidental. Las bacterias en crecimiento generan presiones internas que pueden superar los 300 kilopascales, y los sistemas de encapsulación desarrollados hasta ahora no pudieron aguantar esa fuerza más de dos semanas antes de fracturarse. El campo de la bacterioterapia, que prometía microorganismos capaces de residir en el foco de la enfermedad y actuar en respuesta a señales biológicas específicas, ha chocado contra esa misma pared durante veinte años.
El sistema publicado se llama material implantable vivo, o ILM. Está formado por un hidrogel de alcohol polivinílico con bacterias de Escherichia coli modificadas genéticamente encapsuladas en microgeles de gelatina. Cuando el patógeno objetivo aparece, las bacterias lo detectan y se autodestruyen, liberando en ese instante una proteína antibacteriana de precisión.
Las infecciones asociadas a prótesis articulares representan uno de los escenarios más difíciles de tratar en cirugía reconstructiva. Pseudomonas aeruginosa, capaz de adherirse a superficies metálicas con una persistencia que desafía la mayoría de los antibióticos disponibles, tiene tasas de fracaso terapéutico de hasta el 75% incluso con desbridamiento quirúrgico y ciclos prolongados de antibióticos intravenosos. El antibiótico llega a todas partes salvo donde más importa.
La solución al problema de la bacterioterapia no estaba en la genética de las bacterias. Estaba en la mecánica del material que las contiene.
La bacterioterapia prometía exactamente eso: microorganismos que residen en el sitio diana, sensan el entorno y liberan el compuesto terapéutico en respuesta a señales biológicas específicas. Los circuitos genéticos para lograrlo existían desde hace años; lo que siempre falló fue el material capaz de mantener esas bacterias en su lugar el tiempo suficiente para que actuaran, porque la fuerza de su propio crecimiento acababa deformando o fracturando cualquier estructura de confinamiento.
El hallazgo central del trabajo de Harimoto no es el circuito genético, sino el mecanismo físico que hace posible la contención a largo plazo. Más que la resistencia a la tracción o la capacidad de absorber energía antes de romperse, lo que controla la proliferación bacteriana es la rigidez del material que las rodea. El equipo ha identificado un umbral de módulo elástico, alrededor de 1,5 megapascales, por encima del cual las bacterias son incapaces de deformar la matriz circundante y dejan de expandirse.
El problema clásico es que los materiales muy rígidos tienden a ser frágiles. El equipo optimizó el alcohol polivinílico mediante ciclos de congelación a -20 °C, secado controlado y precipitación salina para lograr simultáneamente un módulo elástico de unos tres megapascales y una tenacidad de fractura diez veces superior a la del agarosa con rigidez equivalente. Sometido a 10.000 ciclos de carga mecánica que simulan el estrés muscular cotidiano, el material no cedió.
Las bacterias viven en microgeles de gelatina embebidos en la matriz de PVA, a modo de cápsulas que protegen su viabilidad durante la fabricación. En seis meses de cultivo continuo con muestras tomadas cada diez días, no se detectó ninguna célula bacteriana fuera del implante, ni bajo compresión, ni bajo tensión, ni en presencia de defectos inducidos en el material.
Dentro del ILM, las bacterias llevan un circuito de quorum sensing que detecta las N-acil homoserina lactonas que produce P. aeruginosa cuando alcanza densidades de infección relevantes.Esa señal activa el gen E, que desencadena la autolisis programada de la bacteria. En el momento de la destrucción, libera la piocina quimérica, una proteína antibacteriana diseñada específicamente contra P. aeruginosa que no actúa como antibiótico de amplio espectro, lo que reduce el riesgo de alterar el microbioma local.
La autolisis no clausura el sistema. Una regeneración bacteriana estocástica habilita activaciones posteriores, y los circuitos genéticos han respondido correctamente cuando se han extraído bacterias de los implantes al cabo de un mes y de seis meses. Kaige Chen y Quanyin Hu, en la perspectiva publicada junto al paper en Science, identifican lo que diferencia a este sistema de cualquier antecesor:
"En lugar de tratar el soporte como un vehículo pasivo, el equipo lo trata como un determinante activo de si las bacterias contenidas pueden funcionar de forma segura a lo largo del tiempo."
En un modelo murino de infección articular protésica con una cepa de P. aeruginosa aislada de un paciente, los ILMs terapéuticos han reducido de forma significativa la carga bacteriana en comparación con los controles tres días después de la infección.
Los resultados son preclínicos. El modelo in vivo se ha limitado a ratones, y el seguimiento de seguridad no ha superado los siete días, una ventana corta para evaluar la respuesta inmunitaria a plazos más largos o en entornos inmunes más parecidos al tejido humano. El sistema no ha funcionado con bacterias Gram-positivas como Bacillus subtilis, lo que restringe por ahora el espectro terapéutico a cepas Gram-negativas. Los propios autores señalan en la discusión que extender la evaluación a duraciones in vivo más largas y a entornos inmunes humanos será esencial antes de cualquier traslación clínica.
El potencial más allá de las infecciones articulares ya ha asomado en el paper: bacterias encapsuladas programadas para liberar una toxina poro-formante han reducido de forma significativa la viabilidad de células tumorales CT26 en cultivo. Es una prueba de concepto en oncología que el propio equipo no había planteado como objetivo principal del trabajo.
En veinte años de intentos previos, ningún sistema había superado las dos semanas de contención. El ILM acaba de multiplicar ese horizonte por doce.
La bacterioterapia tiene ahora una plataforma que resuelve el problema de contención que la bloqueó durante dos décadas. La pregunta que sigue abierta es si el mismo hidrogel puede alojar simultáneamente bacterias programadas para varias señales distintas, y si ese paso multiplica o complica la respuesta inmune del organismo. La respuesta a ese diseño no está en este paper. Está en los circuitos que el laboratorio de Mooney aún no ha construido.
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