Recordar 9 palabras de una lista de 15 a los 80 años define un fenotipo neurobiológico que desafía lo que se consideraba envejecimiento inevitable.
Publicado por Santiago Campillo Brocal
Biólogo. Máster en Biología Molecular y Biotecnología, Director de Muy Interesante Digital
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El cerebro humano lleva décadas cargando con una reputación injusta. Se da por sentado que, a partir de cierta edad, la memoria se deteriora, la corteza se adelgaza y los ovillos de tau se acumulan sin remedio. La neurología lo había asumido como un axioma. Y, también, resulta que no es del todo así.
Un grupo de investigadores del Mesulam Institute for Cognitive Neurology and Alzheimer's Disease de la Northwestern Feinberg School of Medicine lleva 25 años estudiando a personas mayores de 80 años con una memoria que no debería existir, al menos según los baremos habituales. Los llaman SuperAgers, y acaban de publicar en Alzheimer's & Dementia el balance de un cuarto de siglo de trabajo. Lo que han encontrado dentro de sus cerebros cambia la forma de entender qué es envejecer de forma normal.
El término no es metafórico. Sandra Weintraub y M-Marsel Mesulam, fundadores del programa, lo definieron con un criterio estricto: una persona de 80 años o más que, en el test de memoria verbal RAVLT, recuerda al menos 9 palabras de una lista de 15 tras un período de espera. No es un resultado extraordinario en abstracto. Es extraordinario porque esa puntuación es la media esperada para una persona de entre 56 y 66 años, mientras que el promedio real a los 80 es de apenas 5 palabras.
Recordar 9 palabras a los 80 es, en términos neuropsicológicos, tener dos o tres décadas menos de cerebro.
El criterio exige además que el resto de funciones cognitivas estén al menos en el rango normal para la edad. La memoria episódica se eligió como marcador principal porque es precisamente la facultad que más declina durante el envejecimiento típico y la que más pronto se ve afectada en el Alzheimer. De los cientos de personas que los investigadores evaluaron a lo largo de los años, solo en torno al 10% cumplía los criterios. La cohorte activa actual es de 133 participantes, con una media de 90 años.
El primer dato llamativo llegó de las resonancias magnéticas. El envejecimiento típico produce un adelgazamiento cortical progresivo y generalizado: los cerebros de personas de 80 años muestran una reducción significativa del grosor cortical respecto a los de 50 a 60. Los SuperAgers, en cambio, no mostraron ese adelgazamiento. Su corteza era, en términos volumétricos, indistinguible de la de adultos dos o tres décadas más jóvenes.
Los estudios longitudinales matizan esto: la atrofia existe, pero avanza a la mitad de velocidad, aproximadamente un 1,06% en 18 meses frente al 2,24% en personas de la misma edad con memoria normal para su rango. No es invulnerabilidad, es resistencia.
Los SuperAgers no tienen la corteza de alguien de 80 años. La tienen de alguien de 50. Y eso, en neurología, no tiene fácil explicación.
La sorpresa mayor llegó de una región concreta: la corteza cingulada anterior. En los SuperAgers, esa zona no solo no se adelgazaba con respecto a sus contemporáneos, sino que era más gruesa incluso que en adultos de 50 a 60 años. Este hallazgo ha sido replicado posteriormente por otros grupos independientes. La corteza cingulada anterior forma parte de las redes de saliencia y comportamiento social, lo que conecta con otro rasgo que los investigadores detectaron de forma consistente en la cohorte: la mayoría de los SuperAgers son personas muy sociables, con redes relacionales activas y altos niveles de extraversión autorreportada.
Dentro de esa misma región cingulada anterior, los análisis post mortem revelaron algo que no estaba en el guión. Los SuperAgers tienen una densidad significativamente mayor de neuronas de Von Economo, células nerviosas fusiformes de gran tamaño que, en la escala evolutiva, aparecen de forma prominente solo en primates superiores, cetáceos y elefantes: especies caracterizadas por comportamientos sociales complejos y vínculos afectivos duraderos.
La densidad de estas neuronas no varía con la edad en personas con envejecimiento típico, lo que sugiere que los SuperAgers podrían haber nacido con más, o haberlas conservado por mecanismos aún no determinados.
Las neuronas de Von Economo son, en términos evolutivos, un lujo biológico. Que los SuperAgers las tengan en mayor cantidad que personas décadas más jóvenes es uno de los hallazgos más difíciles de explicar del programa.
La pregunta pendiente es si esta abundancia es causa o consecuencia del fenotipo. Y, por ahora, no hay respuesta.
Los resultados neuropatológicos completan el cuadro. Los ovillos de tau fosforilado, la marca histológica del Alzheimer que se acumula en el hipocampo y la corteza entorrinal con el paso de los años, aparecen en los SuperAgers en densidades significativamente menores que en sus contemporáneos de memoria normal. Solo los SuperAgers mostraron cerebros en los estadios más bajos de la escala de Braak (0-I), prácticamente libres de degeneración neurofibrilar.
Hay otro hallazgo relevante en el sistema colinérgico, el circuito cerebral que regula la atención y la memoria y que los fármacos actuales contra el Alzheimer intentan potenciar. En los SuperAgers, ese sistema aparece mejor conservado a nivel neuronal, axonal y sináptico: menos neuronas colinérgicas con degeneración, mayor disponibilidad funcional de acetilcolina. Y en la sustancia blanca, hay menos microglia activada, el tipo de inflamación crónica de bajo grado que acompaña el envejecimiento cerebral habitual y que se agrava en las enfermedades neurodegenerativas.
Antes de extraer conclusiones demasiado amplias, conviene situar el estudio en su contexto. Es un trabajo observacional y longitudinal, no experimental. Documenta una asociación entre ciertas características biológicas y una capacidad cognitiva excepcional, pero no puede demostrar causalidad en la mayoría de los mecanismos descritos.
La cohorte, aunque seguida durante 25 años, es modesta: 101 SuperAgers que han pasado por el programa, con 77 autopsias completadas. Los hallazgos post mortem son los más precisos, pero también los más difíciles de generalizar. Y el dato más contraintuitivo del programa, que ningún estilo de vida concreto se asoció de forma consistente con ser SuperAger, hay que leerlo con precaución: algunos participantes no hacían ejercicio, fumaban o dormían mal, pero la n es pequeña y la heterogeneidad dentro de la cohorte es considerable.
Lo que sí es sólido es la consistencia del fenotipo a lo largo de dos décadas y media, y su replicación en otros grupos independientes en varios países.
La pregunta que subyace a todo el programa es también la más difícil de responder. Si los SuperAgers tienen un perfil neurobiológico identificable, ¿es posible promoverlo farmacológicamente o mediante intervención? Los investigadores apuntan a genes candidatos como KLOTHO, BDNF, APOE y REST, cuyas variantes parecen asociarse con mayor resiliencia cognitiva. Son dianas plausibles, no tratamientos validados.
El siguiente paso del programa es caracterizar más a fondo el fenotipo SuperAger para encontrar los mecanismos modificables, aquellos sobre los que una intervención podría actuar antes de que el deterioro empiece. Si el envejecimiento cognitivo tiene dos velocidades, la cuestión es si la más lenta puede enseñarse.
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