Dos neuronas de un gusano que reprimen su capacidad de captar serotonina revelan el mecanismo molecular por el que el entorno puede reescribir la identidad celular, y cómo la evolución lo fija sin vuelta atrás.
Publicado por Santiago Campillo Brocal
Biólogo. Máster en Biología Molecular y Biotecnología, Director de Muy Interesante Digital
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El equipo de la investigadora Nuria Flames, del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC), acaba de publicar en PNAS un estudio que responde a una de las preguntas más persistentes de la neurobiología evolutiva: ¿cómo pueden las neuronas adoptar nuevas funciones sin abandonar las que ya tienen, y cómo ese cambio se vuelve permanente en la historia de una especie?
La respuesta, encontrada en el sistema nervioso de gusanos nematodos del género Caenorhabditis, tiene implicaciones que alcanzan hasta los mecanismos moleculares del cerebro humano, el funcionamiento del transportador de serotonina y su vínculo con la depresión, la ansiedad y el autismo.
En Caenorhabditis elegans, el modelo de laboratorio más utilizado en neurobiología, existe un tipo de neurona motora llamada VC. Su función principal es colinérgica: usa acetilcolina como neurotransmisor para controlar la musculatura que regula la puesta de huevos. Pero hay algo extraño en estas células. En condiciones normales, expresan ya una proteína transportadora de monoaminas, la cat-1/VMAT, que normalmente solo aparece en neuronas serotoninérgicas. Tienen, en otras palabras, parte del equipamiento molecular necesario para captar serotonina. Sin embargo, no lo hacen.
El estudio del IBV-CSIC demuestra ahora que esa capacidad existe, está activa en potencia, y es reprimida activamente por un mecanismo epigenético. Concretamente, por la metilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9me), un proceso que deposita marcas químicas sobre las proteínas que empaquetan el ADN, impidiendo que ciertos genes se lean. En este caso, el gen reprimido es mod-5/SERT, el transportador de serotonina. Sin acceso a ese gen, las neuronas VC no pueden captar serotonina del entorno aunque estén rodeadas de ella.
Cuando los investigadores eliminaron los componentes de la maquinaria H3K9me en mutantes de laboratorio, las neuronas VC se volvieron serotoninérgicas de forma inmediata y altamente penetrante. No cambiaron de tipo celular: siguieron siendo colinérgicas. Adquirieron una segunda identidad funcional encima de la primera, captando serotonina liberada por neuronas vecinas especializadas, las HSN.
Pero, también hay algo que también puede abrir ese candado sin necesidad de mutar ningún gen: el entorno. Cuando C. elegans crece durante una generación en presencia de altos niveles de serotonina ambiental, sus neuronas VC activan el transportador mod-5/SERT y adquieren el fenotipo serotoninérgico de forma transitoria pero robusta. Este efecto depende del mismo factor de transcripción, UNC-4/UNCX, que opera en los mutantes epigenéticos, y desaparece si el gen mod-5 está inactivado. La represión epigenética, en otras palabras, no es un bloqueo permanente: es un interruptor que el entorno puede mover bajo condiciones concretas.
Las consecuencias funcionales son directas. Un C. elegans expuesto a serotonina ambiental modifica su comportamiento de puesta de huevos de una manera específica: se vuelve resistente a la inducción de puesta de huevos por serotonina exógena adicional. El animal que ha vivido en un entorno rico en ese neurotransmisor ha ajustado su sistema nervioso para no responder de forma descontrolada ante él.
Lo que todavía no se conoce, y los autores lo reconocen con precisión, es el mecanismo exacto por el que la serotonina ambiental consigue liberar la represión epigenética en esas neuronas concretas. Ese es el siguiente umbral pendiente.
El hallazgo más llamativo del estudio es lo que ocurre en las especies del grupo Angaria del género Caenorhabditis. En C. angaria, C. castelli, C. quiockensis y otras especies emparentadas, las neuronas VC muestran un fenotipo serotoninérgico constitutivo, intenso y presente en todos los individuos, sin necesidad de ningún estímulo ambiental.
El equipo del IBV-CSIC rastreó la causa. No es que la maquinaria epigenética represora esté inactivada en estas especies. Es que en el primer intrón del gen mod-5/SERT ha emergido un nuevo potenciador genético, un enhancer, que activa directamente ese gen en las neuronas VC al ser reconocido por el factor de transcripción UNC-4/UNCX. Ese potenciador no existe en C. elegans. Es una novedad evolutiva que el ancestro del grupo Angaria adquirió en algún momento de su historia.
La prueba experimental más elegante del estudio consiste en sustituir el primer intrón del gen mod-5 de C. elegans por el intrón equivalente de C. angaria. El resultado es contundente: las neuronas VC del gusano modificado adquieren un fenotipo serotoninérgico tan constitutivo e intenso como el de las especies Angaria, sin necesidad de ningún estímulo externo. Un único segmento de ADN, trasladado de una especie a otra, es suficiente para cambiar de forma estable la identidad funcional de un tipo neuronal.
Este mecanismo da soporte experimental directo a la teoría de la asimilación genética de Waddington, formulada en los años cincuenta: una respuesta adaptativa y plástica provocada por el entorno puede, con el tiempo, quedar inscrita en el genoma y volverse constitutiva sin necesidad del estímulo original.
La serotonina no es solo un neurotransmisor de gusanos. El gen mod-5/SERT de Caenorhabditis elegans es el equivalente funcional del gen humano SLC6A4, el que codifica el transportador de serotonina, diana de los antidepresivos inhibidores de la recaptación y asociado genéticamente a la depresión, la ansiedad y el autismo. La metilación H3K9 también está vinculada en estudios genéticos a trastornos psiquiátricos en humanos.
El equipo del IBV-CSIC no extrae de sus datos una conclusión sobre el cerebro humano, pero sí formula una hipótesis que señala hacia dónde debería mirar la investigación: si en un nematodo el silenciamiento epigenético de SERT en neuronas específicas es un rasgo plástico modulable por el entorno, ese mecanismo podría estar conservado en vertebrados. En ratones, las neuronas ganglionares de la retina expresan transitoriamente SERT durante el desarrollo y lo reactivan tras una lesión del nervio óptico. El mecanismo que regula esa reactivación sigue siendo desconocido.
Entender cómo el entorno puede levantar o reforzar el silenciamiento epigenético de SERT en tipos neuronales específicos es, en ese marco, una pregunta con peso clínico real para la neuropsiquiatría. El sistema de Caenorhabditis elegans permite responderla con una precisión que ningún modelo de mamífero ofrece todavía.
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